《生物药剂学与药物动力学》第17章演示稿.pptVIP

生物利用度与生物等效性的基本概念 生物利用度的参数 绝对生物利用度的评价 相对生物利用度的评价 生物利用度的测定方法 生物利用度研究的试验设计与基本要求 是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。 如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。 药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。 是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度无明显统计学差异。 生物等效不能绝对保证所有药物的治疗等效，但从目前研究结果来看，用生物等效来研究治疗等效是较合适的。 如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。 要确定两制剂是否治疗等效，测临床反应是比较理想的，但从临床上直接定量有一定困难，常用间接的方法来评价治疗等效。 如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。 从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。 与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的。 绝对生物利用度的测定，常用同一药物的静脉注射剂与被测制剂进行对照 测定的方法可采用血药浓度法或尿药浓度法。 用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全 也可利用尿中代谢物的总排泄量计算 用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代谢物经肾由尿排泄 交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差异 相对生物利用度需要评价药物吸收后相对生物利用度的程度和速度 相对生物利用度的数据往往是用以比较或评价同一药物的不同剂型或不同厂家生产的同一制剂之间的生物等值（包括吸收程度和吸收速度） 生物利用度的测定方法 药物或代谢物大部分（＞70%）经尿排泄 排泄量与药物吸收量的比值基本恒定 取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白 间接测定生物利用度、影响因素多 当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生物利用度的测定 选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较大的差异 药理效应法在中药药动学中的应用 药理效应法是药物动力学-药效学结合研究的一种方法。 即以药物的药理效应强度为测定指标，通过将剂量-效应关系和时间-效应关系转换为时间-剂量关系，不需测定血药浓度而求解出药动学参数的方法。 该法始于20世纪60年代 Levy 的工作，并在70年代由 Smolen 系统提出，故该法又称 Smolen 法。 中药所含成分极为复杂，其药理效应的物质基础一般不明确，难以用体液浓度法研究其药动学特征。 部分研究较深入的中药表明：中药具有多种药理效应，每种药理效应一般是由多种有效成分相互作用产生的综合结果，这些有效成分含量很低，很难用一般的检测方法测定其在体内的经时变化。 即使能测定某种单一有效成分的体内血药浓度并获得参数，但由于各成分之间能相互影响各自的体内药代动力学过程，因此用单一成分获得的药动学参数并不一定能反映含有该成分的中药药动学过程。 例如给予家兔静脉天麻制剂，测其天麻素的t1/2为5.7 h，而单独静脉给予天麻素的t1/2仅为0.5 h。 1. 建立剂量-效应曲线 以不同剂量组，按同一途径给药，记录各剂量组的药理效应（一般取峰值）。 以剂量的对数为横坐标，相应的药理效应为纵坐标作图，得到药物的剂量-效应曲线。 2. 建立时间-效应曲线 确定某一剂量，单剂量给药后观察不同时间药理效应强度的变化； 以时间为横坐标，药理效应强度为纵坐标，绘制效应-时间曲线。 3. 建立药量-时间曲线 方程式推导如下： 将（式 1）代入（式 2）得（式 3）： 当 t = 0 时，由（式 3）式可得（式 4）： 将（式 4）式代入（式 3）得： 上式即为“剂量-时间”关系方程式。其与单室模型静注血药浓度公式相似，但其含义不完全相同。 在实际应用中，常将由上述方法获得的剂量-时间数据应用最小二乘法进行线性回归，由直线斜率（b）求取消除速度常数 k 值。 效量半衰期为： 其他参数均可按有关药物动力学方法计算。 药理效应法研究实例 以与马钱子功效密切相关的镇痛效应（热板法）为指标，应用药理效应法测定超细粉马钱子和普通粉马钱子的药物动力学参数。 药品规格 普通马钱子：经常规粉碎至60目（d50 169.9 μm）； 超细马钱子