药理学课件 第17章 治疗神经退行性疾病药.pptVIP

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病( treatment of central nervous system degenerative disorders ) 第十五章 治疗中枢神经系统退行性疾病( treatment of central nervous system degenerative disorders ) 中枢神经系统退行性疾病（the neurodegenerative diseases):是指一类由于慢性进行性中枢神经组织退行性变性而引起的疾病的总称。包括： 帕金森病(Parkinson’s disease,PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD) 亨廷顿病（Huntington disease,HD) 舞蹈症 肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS） 兴奋毒性（excitotoxicity ) 细胞调亡（apoptosis ) 氧化应激 ( oxidative stress ) 第一节 抗帕金森病药 帕金森氏病 ( Parkinson disease ，PD ) ：又称震颤麻痹（ paralysis agitans ) , 是CNS常见的慢性退行性疾病，主要表现为进行性锥体外系功能障碍。典型的症状为运动徐缓(bardykinesia)、肌强直(rigidity)、静止震颤(resting tremor)和共济失调。 帕金森氏综合征 ( Parkinsonism ) ： 原发性、血管硬化症、脑炎后遗症，急慢性化学中毒及抗精神病药等引起的类似症状的总称。 历史： 1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。 1961年，用L-Dopa 治疗取得良好的效果。 特点：慢性退行性运动障碍，属锥体外系疾病。老年人多发病。 黑质 纹状体 DA Ach 丘脑通路 大脑皮层 肌肉 D2 M 3、多巴胺受体激动剂 4、促多巴胺释放药 黑质纹状体病变发生机制 氧化损伤学说 DA MAO-A, -B H2O2 氧化生成醌 黑质 纹状体 DA Ach 丘脑通路 大脑皮层 肌肉 D2 M 1、多巴胺前体药－左旋多巴 2、左旋多巴增效药－A、氨基酸脱羧酶抑制剂　　　　　　　　　　卡比多巴、苄丝肼 B、MAO－B抑制剂　　　司来吉兰 C、COMT抑制药 　　硝替卡朋等 苯海索 3、多巴胺受体激动剂 4、促多巴胺释放药 拟多巴胺类药物 多巴胺的前体药 Dopaminergic precursors 左旋多巴增效剂 多巴胺受体激动剂 Dopamine agonists 促多巴胺释放药 Drugs stimulating the release of dopamine 【药动学】 左旋多巴在体内由酪氨酸羟化生成，是DA的 前体。 药用左旋多巴1%透过血脑屏障，在纹状体神经细胞内经多巴脱羧酶作用脱羧为多巴胺而产生药理作用(多巴胺因不能透过血脑屏障，不能直接应用)。 吸收及代谢：口服吸收容易，但99％经肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶－A代谢为多巴胺，在外周产生不良反应。 左旋多巴 Levodopa，L-DOPA 单胺氧化酶 （MAO） 儿茶酚胺－O－甲基转移酶 （COMT） DA 再摄取 L－DOPA 左旋多巴 被黑质（the substantia nigra ) 中多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质不足，治疗帕金森氏病。 【左旋多巴抗帕金森病作用机制】 左旋多巴临床应用特点 （1）起效慢，疗效持久（药后2～3周。最大疗效1～6个月），且随用药时间延长而递增。 （2）轻症、年轻患者疗效好，老年、严重患者效果差（与残存神经元数量有关）。 （3）肌肉强直、运动困难改善好，对肌肉震颤效果差。对其他运动功能及情绪也有改善。 （4）多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的锥体外系反应无效。 （5）长期使用缓解症状，但不能阻止病情发展。 【 左旋多巴不良反应】 早期反应 1、胃肠道反应：初期恶心、呕吐、食欲减退；长期偶见溃疡、出血和穿孔。 2、心血管反应：体位性低血压、心律失常。 长期反应 1、运动过多症：不自主的异常运动（类舞蹈症）； 2、症状波动： “开－关现象”（on and off )。 3、精神障碍：可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。 服药3－5年后，40－80%患者， “开活动”正常，“关”严重PD症状 PD进展，DA贮存能力 措施：　L－DOPA/AADC抑制药缓释剂 　　　　DA受体激动剂　　 　　　　加用MAO抑制剂司来吉兰 　　　　调整用药方法 药物相互作用（不能与左旋多巴合用） Vit B6左旋多巴脱羧酶辅酶，加