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贝特类药物在心血管疾病治疗中的地位 心脏病学实践??作者：李为民?韩…??时间：2007-2-8 11:35:23 ?贝特类药物问世于1970年，第一个药物是氯贝丁酯，然后是氯贝特、吉非罗齐和其他药物。他们在化学结构上和纤维酸有关，因此这类药物又被称为“纤维酸衍生物”或“贝特类”。吉非罗齐是被广泛应用的一个贝特类药物，苯扎贝特和非诺贝特的应用近年来也逐渐增多，而依托贝特和环丙贝特在临床上很少应用。总体上，贝特类药物主要的降脂作用是使血浆甘油三酯降低30%~50%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高2%~20%，调脂幅度和血脂异常的基线水平直接相关。不同的贝特类药物对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用效果差异很大，从小幅度降低，一般在10%左右到没有影响，有些甚至是轻微升高，如吉非罗齐不能降低血浆LDL-C水平，而苯扎贝特和非诺贝特能降低10%~20%。事实上，在甘油三酯水平异常升高的病人吉非罗剂反而能增加LDL-C。 ??? 贝特类药物不仅对LDL-C量的影响上有很大差别，在降低终点事件方面不同的药物不同的试验也有显著差异。如在吉非罗齐赫尔辛基心脏研究（Helsinki Heart Study，HHS）和退伍军人高密度脂蛋白干预试验（Veterans Administration High Density Lipoprotein Intervention Trial，VA-HIT）中吉非罗剂能显著降低冠心病事件的冠心病引起的死亡，但是世界卫生组织氯贝特研究（World Health Organization Clofibrate Study，WHO Clofibrate）则显示氯贝特治疗组的非心脏性死亡增加。而苯扎贝特心肌梗死预防研究（Bezafibrate Infarction Prevention，BIP）和非诺贝特干预与减少糖尿病事件（Fenofibrate Intervention Event Lowering in Diabetes，FIELD）研究则显示，贝特类药物只在一定的亚组病人中有意义。HHS、VA-HIT和BIP的亚组分析表明，在有胰岛素抵抗或者有代谢综合征的病人中，贝特类药物能显著降低心血管事件的发生，但是FIELD研究并没有见到类似的益处。VA-HIT分析发现，吉非罗齐能显著降低合并心血管疾病的糖尿病病人事件发生率，但同样FIELD研究未见到类似的益处。 ??? 目前我们还不清楚为什么这些研究结果之间有如此大的差异。本文将对贝特类药物临床研究和基础研究进行总结和分析，以明确贝特类药物在心血管疾病的地位和作用，探讨哪些贝特类药物哪些人群更适合于贝特类药物治疗，寻找贝特类药物试验结果之间显著不一致性的真正原因。这将对吉非罗齐以及现在正在研制中的新型过氧化物酶体增殖体受体（PPAR-a）激动剂的生死存亡有重要意义。 一、贝特类药物的药理学作用机制 ??? 贝特类药物的主要作用方式是激活一组核受体PPARs中的一个，尤其是PPAR-a。激活PPAR-a能调节与血脂代谢有关的几个基因表达，如调控apoAⅠ、apoAⅡ和脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的表达，从而促进HDL-C的合成。此外激活PPAR-a也能增加HDL-C受体-三磷酸腺苷结合转运体-1、CD-36和LIMPⅡ类似物1/清道夫受体B型1类的表达，加速胆固醇从外周细胞清除和被肝细胞摄取，促进胆固醇的逆向转运。贝特类药物对LDL-C影响不大，但他们确实能通过调整LDL颗粒成分（增加大颗粒比例）发挥抗动脉硬化作用。 ??? 除了对血脂代谢的调节，贝特类药物的益处可能与非降脂作用（如多效性）有关，这些作用至少在理论上能降低冠状动脉事件的风险。多效性包括抗炎症作用，如降低C-反应蛋白和细胞因子IL-6、TNF-a和干扰素r，改善内皮细胞功能，改善胰岛素抵抗，延缓糖尿病病人微量白蛋白尿的进展。此外，他们也能降低促凝血因子血纤维蛋白原和纤溶酶原激活剂抑制物-1的含量。 二、贝特类药物是否能降低一般人群的冠心病事件 ??? 迄今，在一般人群中进行了一系列贝特类药物预防冠心病事件临床研究。一般人群指血脂异常，不管是否合并糖尿病或代谢综合征，现对已进行的研究总结如表44-1： 表44-1 在一般人群中贝特类药物预防冠心病事件临床研究 试验（一级预防1°/二级预防2°） 药物（n，性别） 终点 变化（↓降低，=无变化） P WHO（1°） 氯贝特（7194，M） 非致命的MI ↓ ＜0.05 Newcastle（2°） 氯贝特（497，M＆F） 猝死和致命的MI ↓在有心绞痛的人群中 ≤0.02 Scottish（2°） 氯贝特（717，M＆F） 猝死和致命的MI ↓在有心绞痛的人群中 ＜0.02 Coronary Drug Project, CDP