性激素及肝细胞癌关系的研究进展.pdf

肿瘤2005年5月25日第25卷第3期TumorMay．2005，V01．25，No．3 291 综 述 性激素与肝细胞癌关系的研究进展 余艳军1’2 覃文新2’ 关键词：肝肿瘤； 雌激素类；雄激素类；受体，雌激素；受体，雄激素 中图分类号：R735．7；R730．231+．4文献标识码：A 文章编号：1000—7431(2005)03—0291—03 肝癌是一种高发的恶性肿瘤。其具体发病机制目前仍 HCC已有报道。有研究显示雄性老鼠对肝癌诱因更敏感， 不十分清楚，由于多发于男性，所以考虑雄激素是一种致癌 HBV或HCV转基因鼠在化学诱变剂的作用下，雄性鼠比雌 或促癌因素。这个假设已经在许多动物模型得到证实。另 性鼠更容易发展为HCC[4]。Yu等[51在一项前瞻性研究中， 一方面，由于男性肝癌病人往往发生在肝硬化以后，而肝硬 探讨了9691份成人男性血清睾酮和HCC的关系。结果证实 化常表现为相对的高雌激素状态。所以，雌激素在肝癌发生 血清睾酮含量增加使HCC发生危险也增加。另外，临床上 中的作用也引起了重视。 已有报道因血液病长期应用雄激素治疗发生HCC的病例。 与其它类固醇的作用机制相似，雄激素也是通过与相应 1 简 介 受体结合发挥作用，它进入细胞后与相应受体结合，然后进 肝癌在恶性肿瘤发生中占第五位。过去几十年中，肝癌 入细胞核，作为一种转录因子对相应基因进行调控。在正常 发病率有上升的趋势，全世界每年大约有500000至1000 肝细胞细胞质和细胞核中，已经发现有雄激素受体(AR)存 000新增病例，而每年大约有750000人死于肝癌。肝癌常 在，在部分HCC病人癌和癌旁组织中发现雄激素受体表达 发生在慢性肝脏疾病基础上，不同病因引起的肝硬化患者发 上调。另外、在HCC切除病人中，HCC中雄激素受体水平 生肝癌几率在2V0～8％之间。肝癌在不同地区发病率不同，与HCC切除后复发以及预后有密切关系：雄激素受体阴性 东亚和非洲撒哈拉地区高，北美较低，而欧洲居中E1]。正常 病人5年存活率高于雄激素受体阳性的病人[6]。这提示 肝组织发展为肝癌可能要经过许多环节，但是具体过程仍不 清楚，目前认同的发生肝癌的一些危险因素：HBV或HCV 感染、黄曲霉素致肝损伤、酒精性肝病、代谢性肝脏疾病、肝 硬化、激素、男性等。其中男性肝癌发病率较女性高，预后也 的mRNA与HCC组织分化程度有密切联系：低分化肿瘤 较女性差[2]。由于性别在肝癌发生中的差异，一些研究者考 AR的mRNA表达较低。 虑性激素在肝癌发生中的作用。 AR基因位于X染色体长臂，它的转录激活区域以CAG 2性激素促使激素依赖性肿瘤增殖的作用机制 (编码谷氨酰胺，存在于AR蛋白N末端)重复为特征，CAG 重复的多少控制AR基因的表达：CAG重复多的AR基因与 性激素参与了机体的生长发育及生化代谢等许多生理 相应激活物的结合后AR表达被抑制。例如，有较少CAG 过程，它能促进肿瘤发生也在许多研究中被发现。任正刚嘲 重复的AR基因的男性，发生前列腺肿瘤几率更高[8]。Yu 等人汇总国内外资料指出，性激素至少可通过以下机制促进 性激素依赖性肿瘤细胞的增殖：通过调节与细胞分裂有关的 早期基因，如c-myc，c-jun，c-los的表达，促进DNA的合成、 24)和雄激素低的患者相比，前者HCC发病率较后者高4 细胞分裂；刺激生长因子如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样 倍。而近年在女性患者的研究中得出了相反的结论：AR等 生长因子一Ⅱ(IGF_Ⅱ)、转化生长因子a(TGF-a)的表达而促