替勃龙(利维爱)一种独特的激素替代治疗.doc

替勃龙(利维爱)：一种独特的激素替代治疗 John M Swegle, Michael W Kelly 目的：回顾替勃龙的药理学、药代动力学和在绝经症状治疗和预防骨质疏松症中的有效性和安全性。 数据来源：数据来自1966年至2003年7月Medline搜索和欧加农公司，并搜索综述的文献目录。 研究选择和数据引用：评价有关替勃龙的研究性和综述性文章，由于替勃龙在欧洲应用已许多年，有大量的文献报道，因此，本文着重收集1995年以来的研究报道。 数据合成：替勃龙具有雌激素样作用，有效地治疗绝经症状和绝经有关的骨质疏松症，关于替勃龙对乳腺癌或心血管疾病和静脉血栓的影响尚未明确，其独特的药理学特性可对传统的激素替代治疗（HRT）提供一种安全的替代，已在许多国家广泛应用许多年，但尚未在美国应用。 结论：最近的研究结果质疑HRT对围绝经和绝经后妇女的安全性，替勃龙是这些传统治疗方案的一种替代治疗，进一步研究将确定现已认知的替勃龙安全性。 关键词：激素替代治疗；绝经；替勃龙 绝经引起机体许多变化，多数触及生活质量。由于雌激素水平在围绝经期开始波动许多妇女出现潮热、盗汗和情绪变化等症状，这些症状常常导致妇女寻求治疗，多年来激素替代治疗（HRT）成功地用于绝经有关症状的治疗，因此妇女依赖于HRT，希冀减轻骨质疏松、预防心血管疾病和改善生活质量，但是，目前HRT的作用仍不明了。 替勃龙（7-甲基异炔诺酮）是一种具有弱雌激素样和孕激素样活性及雄激素样作用的药物，它具有独特的药理学作用，提供雌激素作用但无需同时使用孕激素，替勃龙由荷兰的欧加农研究和发展实验室研制，在其他国家有许多名称，包括力维爱、力微非木和勃欧婷，其应用指征包括治疗绝经相关的潮热盗汗症状和预防绝经后骨质疏松症。本文回顾替勃龙的总体情况，着眼于其独特的特性和怎样影响处方决策。 药理学 替勃龙结构类似异炔诺酮，其父代化合物没有药理活性，它转化成为三种活性代谢产物：3α-OH 替勃龙，3β－OH替勃龙及Δ4异构体（图1），每一种代谢产物发挥组织特异性作用，产生了替勃龙独特的药理学作用。尽管更强调对FSH的抑制，但事实上正常剂量的替勃龙抑制FSH和LH，而对催乳素没有作用。 3α-OH 替勃龙及3β－OH替勃龙表现出替勃龙的雌激素活性，根据体外研究数据，它们仅具有微弱的雌激素作用，不到乙炔雌二醇活性的5％，代谢产物结合到阴道、大脑和骨骼的雌激素受体，对子宫内膜作用微弱，约85％使用替勃龙的妇女无内膜增生，内膜层保持萎缩状态，在治疗的最初数月中，阴道出血和点滴样出血仅见于5－10％的妇女。羟代谢产物也体现替勃龙对骨骼的作用，类似于HRT，它们与雌激素受体结合，导致骨转化降低，改善骨密度。 替勃龙对乳腺有独特的作用，羟类代谢产物抑制硫酸酯酶活性，进而减少雌酮转化为雌二醇，引起雌激素刺激降低。同时，△4异构体抑制乳腺组织增生和引起凋亡。△4异构体也具有重要的孕激素样和雄激素样作用，以类似于天然孕酮方式结合到孕激素受体上，但孕激素活性弱，约为炔诺酮的12％，△4异构体的孕激素样作用主要作用于子宫内膜，减少内膜增生，无需格外使用孕激素，尽管孕激素样活性可能引起葡萄糖代谢的轻微下降，但因空腹葡萄糖浓度保持在正常范围，临床上认为该作用不明显。 大脑的雄激素受体受△4异构体作用，导致性激素结合球蛋白降低和未结合睾酮浓度升高，这种作用的确切机制尚未完全研究清楚。△4异构体也结合到肝组织的雄激素受体影响血脂水平，此外，高密度脂蛋白和甘油三酯有降低,但低密度脂蛋白保持不变。 药代动力学 吸收和分布 替勃龙在口服后被迅速、大量地吸收，父代化合物进行大量新陈代谢，80％的放免活性剂量成为代谢产物，导致替勃龙的血浆浓度非常低。代谢产物的血浆浓度在30分钟内出现，1－1.5小时达峰值，羟类代谢产物的血浆浓度高于△4异构体，食物对吸收程度无明显影响。 代谢替勃龙通过多种途径进行新陈代谢，代谢是如此完全，以至仅能在其峰值浓度时能检测到父代化合物。替勃龙代谢成3α-OH 替勃龙，3β－OH替勃龙及Δ4异构体，代谢发生在消化道和肝脏，主要通过3α（β）羟类固醇脱氢酶作用。细胞色素P450同功酶系统参与替勃龙的少量羟化作用，该系统的降低或抑制不会对替勃龙的新陈代谢产生明显影响。 △4异构体主要通过3β羟类固醇脱氢酶作用从3β羟代谢产物转化而来，3α羟代谢产物通过类似途径也可能转化为Δ4异构体，但认为该途径不是合成的最初方式，△4异构体的浓度低于3α/β羟代谢物。 替勃龙的放射标记研究显示：代谢产物主要以硫酸盐或无活性形式存在，替勃龙在许多组织的活性依赖于硫酸酯酶的活性，后者将替勃龙转化成其活性代谢产物。尽管遍布全身几乎所有组织，但硫酸酯酶在不同组织的浓度差异部分地解释了替勃龙的组织特异性作用。替勃龙不同于雌激素，在乳腺抑制硫酸酯酶