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以碱性聚合酶2(PB2)为靶点的抗流感病毒的虚拟筛选 王 强，石 桥，刘 金 （中南民族大学 药学院，武汉 430074） 摘 要 流感病毒PB2)亚基可作为抗流感病毒治疗的靶点基于SPECS数据库，计算机辅助药物设计技术初筛出282717个活性较好的前体化合物再利用虚拟分子对接软件SYBYL，与PB2的大分子数据进行对接，筛选出对21个PB2有抑制活性的药物前体.结果表明所选中靶化合物能以氢键π-π相互作用等方式与PB2靶点稳固螯合，有良好的活性. 关键词 流感病毒；虚拟筛选 中图分类号 文献标识码 A 文章编号 1672-4321(2017)01- irtual Screening of Anti-influenza Drugs Tageted at Polymerase Basic Protein-2 (PB2) Wang Qiang, Shi Qiao, Liu Jin (College of Pharmacy, South-Central University for Nationalities, Wuhan 430074, China) Abstract Influenza virus polymerase basic protein-2 (PB2)subunit can be used as a target for anti-influenza drugs. Based on SPECS date bases, computer-assisted drug design techniques were used to screen preliminarily and 282717 precursor compounds with good activity were selected. 21 prodrugs were screened out as hit with inhibitory effect. The results showed that these selected target compounds could bind with PB2 subunit steadily with hydrogen?bond，π-π stack a potential activity against influenza virus. Keywords anti-influenza drugs; PB2; virtual screening 收稿日期 2016-10-25 作者简介 王 强（1982-），男，博士，副教授，研究方向：药物化学，E-mail: wq@ 基金项目 国家自然科学基金资助项目；中南民族大学教学研究资助项目 流感病毒大致可分三AB、C三型A型流感频繁引起全国性和季节性流感，猪类和禽类都可以作为A型流感的宿主B型流感引起流行性感冒甚至可导致人类死亡，尤其是儿童[1-3].美国抗流感病毒药物的现行标准是神经氨酸酶抑制剂(NAIs)奥司他韦和扎那米韦，这些药物对于A型和B性流感有效，但，神经氨酸酶抑制剂对于严重病症效果轻微，必须在感染的2448h内摄入[4][5]，尤其是H5N1流感已经表现出了对奥司他韦的[6]. 流感病毒基因组含有8个RNA片段，可编码11种病毒蛋白质，由PA、PB1和PB2（polymerase basic protein 2）这3个亚基组成的聚合酶复合体是病毒基因组RNA复制mRNA转录的关键组分，由于它突变率低、高度保守，成为抗流感病毒药物设计的重要靶点.在宿主细胞核中，这种聚合酶通过一种称为“cap-snatching”的方式来转录vRNA[7].在转录过程中，PB2的帽结合区域结合到宿主前信使5’端帽子结构上[8]，帽子和帽子下游的10-13核苷酸被聚酰胺的N端核酸内切酶区域分开，随后产生的5’帽子RNA片段被PB1亚基用作合成的病毒mRNA的引物[9, 10]. PB2通过影响“cap-snatching”的转录过程对病毒复制十分重要，对帽结合核酸内切酶或聚合酶的抑制剂，都是抗病毒治疗的潜在手段，积极研发靶点[11, 12]. PB2成为抗病毒治疗的靶点不久后，Michael P.Clark以环烷基并哌啶基氯氮杂吲哚为母核进行优化，得到化合物VRT-0761704，m7GTP和VRT-0761704与PB2的帽结合区域结合的X光晶体结构被成功确认.尽管分属于不同空间的PB2帽结合部分,但与之前m7GTP 的结果一致[13]结构揭示VRT-0761704占据了m7GTP的结合区域并产生同m7GTP鸟嘌呤相似的与蛋白质之间的连接.Michael P.Clark的实验显示m7