老年心血管病患者是否进行免疫接种.ppt

LDL受体缺陷兔接受MDA-LDL(丙二醛-LDL)注射后，MDA-LDL自身抗体IgA和IgG滴度升高， IgM无变化，胸和腹主动脉AS病灶形成抑制。 AdjuPrime实验提示，免疫接种的抗AS效应并非依赖抗体滴度，而可能是细胞免疫能力增强的结果。 动脉粥样硬化的免疫学机制 Thrombosis and Haemostasis（2011） Gero等观察，抗β脂蛋白的免疫治疗可减小高胆固醇饮食动物的主动脉AS灶。 Palinski持续6个月观察LDL受体缺陷小鼠，发现只有高胆固醇饮食组自身抗体滴度显著增加，并与血浆胆固醇和AS范围显著相关。 Ameli等对高胆固醇饮食兔进行LDL或铜-氧化LDL免疫，结果显示主动脉斑块面积减小，但与对照组相比差异不显著。 一项apoB-100肽序列的免疫研究显示多个apoB-100肽免疫可使AS降低高达70%，同时降低巨噬细胞含量及增加病灶中胶原含量。 动脉粥样硬化疫苗研究—以脂质为基础的免疫接种策略 Thrombosis and Haemostasis（2011） Bailey等观察到： 与对照组相比，给高胆固醇饮食兔注射抗胆固醇疫苗可使其产生抗胆固醇抗体，并能显著减小AS灶和胆固醇水平； 9个月以后，接受免疫的高胆固醇饮食组动物AS斑块减退均有回升。 Rittershaus等的研究： 2000年对高胆固醇饮食兔进行破伤风毒素相关胆固醇转运蛋白（CETP）免疫，能够产生明显的升高HDL和降低LDL的作用； 在人类进行二期试验时观察到，抗-CETP抗体的产生和HDL-C水平的升高均低于预期。目前，实验者开始开发新型疫苗，在实验动物中已经得到了理想效果。 动脉粥样硬化疫苗研究—以脂质为基础的免疫接种策略 Thrombosis and Haemostasis（2011） HSP是一类与功能相关并高度保守的蛋白质，功能是细胞内其他蛋白的分子伴侣。针对HSP的自身免疫是AS诱导的免疫反应中的一个成分。 当细胞受到剪切力、暴露于ox-LDL和缺氧等AS相关应激时，内皮细胞和巨噬细胞中的HSP会受到调节。 与对照组相比，反复通过口腔或鼻黏膜给予分枝杆菌HSP60/65，可以抑制LDL受体缺陷小鼠AS灶形成。 分枝杆菌HSP60/65减缓动脉粥样硬化的作用与巨噬细胞和T细胞数量减少有关，鼻腔内给药的动物还观察到IL-10在内膜表达增强。 动脉粥样硬化疫苗研究—以炎症为基础的免疫接种策略 Thrombosis and Haemostasis（2011） 在血流诱导的颈动脉粥样硬化模型，对分枝杆菌HSP60口服免疫耐受者仍可减轻大约80%的动脉粥样斑块损伤。这种保护效应源于调节性T细胞表达和功能增加，而非HSP特异性抗体的生成。 临床前期试验表明，血浆中抗-HSP抗体水平是严重AS的独立危险因素，并与内皮细胞损伤有关。 AS中的获得性免疫主要与辅助T细胞1（Th1）相关。 IL-12是使CD4 T细胞转化为Th1细胞的主要细胞因子，因此被认为是治疗性干预的潜在靶点。 动脉粥样硬化疫苗研究—以炎症为基础的免疫接种策略 Thrombosis and Haemostasis（2011） IL-12的P35亚单位与PADRE（Pan DR epitope）偶联，连续5次注射入LDL受体缺陷小鼠的腓肠肌，结果显示： IL-12自身抗体水平升高，血清干扰素γ水平降低； 显著抑制颈动脉AS灶形成，病灶局部斑块稳定因子显著增加。 另外一些实验利用DNA疫苗接种技术进入AS靶病灶： 抗IL-15的疫苗接种可以抑制AS灶的形成。 抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的DNA疫苗可抑制颈动脉AS病灶生成和发展，但同时也具有抑制缺血后血管生成和促进再狭窄的副作用。 动脉粥样硬化疫苗研究—以炎症为基础的免疫接种策略 树突状细胞（dendritic cells, DC）存在于正常动脉壁中，且在AS病变部位数量增多，提示其在AS的发生发展中起重要作用。 Llodra等的体内研究表明，AS斑块退化期单核细胞来源的免疫细胞迁出增多，进展期迁出减少，提示AS斑块恶化会导致斑块单核细胞聚集显著增多。 动脉粥样硬化疫苗研究—以炎症为基础的免疫接种策略 Thrombosis and Haemostasis（2011） Yilmaz等对有破裂倾向的颈动脉AS斑块的研究表明： 聚集于斑块表面的DC中70％表达DC活化分子标志如CD83。 若AS斑块中存在大量活化DC与T淋巴细胞共同形成的细胞集簇，提示斑块有破裂倾向。 最近发现载荷ox-LDL的DC疫苗几乎可以完全减退AS灶的形成。DC疗法可以使斑块趋于稳定。 一项实验表明，只有联合注射ApoB100的DC疫苗和IL-10才能减小主动脉的AS灶。 动脉粥样硬化疫苗研究—以炎症为基础