碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制_韩竹俊.pdfVIP

碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制 ＊ 韩竹俊 ，丁正萍，张学娟（南通医学院附属东台市人民医院药学科，东台市 224200） + 中图分类号 R978.11 文献标识码 A 文章编号 1001-0408（2011）02-0181-04 摘 要 目的：为进一步开发抗菌活性更高、安全性更好的碳青霉烯类抗生素提供参考。方法：本文主要从产β- 内酰胺酶、膜通透 性降低、主动外排泵的亢进以及作用靶位的改变等4个方面讨论了碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制。结果与结论：随着碳青 霉烯类抗生素在临床上的广泛使用，细菌对该类化合物的耐药越来越严重，耐药机制也越来越复杂，往往是几种方式的协同作用 的结果，对耐药菌耐药机制的探索有助于加速新的更有效的化合物的发现。 关键词 耐碳青霉烯；机制；β- 内酰胺酶 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类非典型β- 内酰胺 南对金黄色葡萄球菌的作用靶位为PBP- 1和PBP-3，对大肠埃 类抗生素，目前已在我国上市的该类抗生素有亚胺培南、帕尼 希菌、黏质沙雷菌和铜绿假单胞菌作用靶位为PBP-2。 培南、美罗培南、厄他培南和比他培南5种，国外已经上市的还 2 细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制 有多利培南。此类抗生素在控制耐药菌、产酶菌感染以及免 2. 1 产β- 内酰胺酶 疫缺陷患者感染的治疗中发挥了极其重要的作用。然而新的 β- 内酰胺酶早在β- 内酰胺类抗生素应用于临床之前就已 抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，虽然目前细菌 被发现，它并不是细菌生长所必需的，其结构类似于PBPs ，故 对碳青霉烯类抗生素的耐药性相当低，常见病原菌对其的敏 能与β- 内酰胺类抗生素结合而使之水解失活，是细菌对药物选 感率相当高，但碳青霉烯类抗生素与其他β- 内酰胺类抗生素一 择性的表达产物。到目前为止，从细菌中发现的β- 内酰胺酶也 样，在临床应用后即出现耐药菌株，且耐药菌株不断增加。本 已有几百种，目前有2种常用的分类方法：Ambler-Jaurin-Gr- 文就碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制以及目前该类抗生 undstrom 分子结构分类法和Bush-Jacoby-Medeiros 功能分类 素的研究进展进行综述。 法。前者根据氨基酸序列将β- 内酰胺酶分为A 、B 、C、D 类，其 1 碳青霉烯类抗生素的作用机制 中A 、C、D 类酶以丝氨酸（Ser）为酶的活性作用位点，而B 类 碳青霉烯类抗生素抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合 酶以Zn2+ 为活性作用位点，称为金属酶；后者是以结合酶的分 蛋白（PBPs ），从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌 子结构、抑制特性及水解底物特征进行分类，是目前较为合理 体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺 的一类分类方法。大量研究结果表明，能水解碳青霉烯类抗 乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细 生素的β- 内酰胺酶主要有3种，包括按Ambler 分子分类的A 菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细 类、B 类和D 类，而C 类酶主要指染色体编码的头孢菌素酶 菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs 是此药的作用靶位，比如亚胺培南 （AmpC 酶）。 与PBP 结合，尤其是与PBP- 1的亲和力很强，阻碍细胞壁的合 2.1.1 A 类酶。A 类酶是一种超广谱β- 内酰胺酶（