环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计.pdfVIP

第24卷第9期 化 学 研 究 与 应 用 Vo1．24。No．9 2012年9月 ChemicalResearchandApplication Sep．，2012 文章编号：1004—1656(2012)09．1376。13 环氧酮肽蛋 白酶体抑制剂的构效关系及 基于分子相似性的分子设计 吕 娟 ，梅 虎 ，孙，谢江安 ，潘显超 ，张亚兰2，王 青2 (1．生物流变科学与技术教育部重点实验室，重庆大学，重庆 400044) 2．重庆大学生物工程学院，重庆 400044) 摘要 ：针对56个环氧酮肽衍生物，分别采用 比较分子场分析(comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)、比 较分子相似性形状指数分析 (comparativemoleeulrasimilarityindicesanalysis，CoMSIA)、TopomerCoMFA、Holo— gramQSAR(HQSAR)以及基于一维和二维描述符 的支持向量机 (supportvectormachine，SVM)方法进行了细 致的构效关系研究。研究显示：通过引入一维和二维描述符的SVM建模方法 ，避免了柔性分子在三维构效关 系研究中的构象选择和叠合难题，亦可有效避免过拟合现象的发生。所建最优SVM模型的决定系数 R、均 方根误差(RMS)、交互验证系数 Q和外部预测 2。分别为0．681，0．436，0．572和0．641。分析结果显示：电 性、拓扑特征、疏水性和分子体积是影响环氧酮肽蛋 白酶体抑制活性的主要因素。在此基础上，以活性最高样 本分子(CID)为模板，基于相似性评价方法对其侧链进行设计，结合Lipinski“5规则”类药性筛 选，共得到 12个新颖 目标分子，且预测活性均达到纳摩尔水平。 关键词：蛋白酶体抑制剂；环氧酮肽；SVM；HQSAR；分子设计 中图分类号：0641 文献标识码：A Structure-activityrelationshipsandmoleculardesign ofepoxyketonepeptideproteasomeinhibitors LVJuan，MEIHu， ，XIEJiang—an，PANXian—chao，ZHANGYa-lan，WANGQing (1．KeylaboratoryofBiorheologicalScienceandTechnologyofMimstryofEducation，ChongqingUniversity，Chongqing40O044，China； 2．CollegeofBioengineering，ChongqingUniversity，Chongqing400044，China) Abstract：Asoralproteasomeinhibitors，epoxyketonepeptideinhibitorsshoweds~onginhibitoryactivitiesandspecificitiesagainst proteasome．andhadbecomeoneofthehotspotsinanti—cancerdrugreserachrecently．Inthispaper，thecompraativemoleculra field analysis(CoMFA)，comparativemoleculrasimilarityindicesanalysis(CoMSIA)，topomerCoMFA，thehologramQSAR(HQSAR) andSVM．hased2．DQSARmethodwereusedtoexploretherelationshipsbetweenstructuresandactivitiesof56epoxyketonepep— tideinhibitors．Theresu1tsshowedthatthebestmodel