计算机模拟三氯生对FabI活性口袋及Loop区的调控机制.pdfVIP

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计算机模拟三氯生对FabI活性口袋及Loop区的调控机制

物理化学学~ (WuliHuaxueXuebao1 March ActaP .一Chim.Sin.2014,30(3),559—568 559 [Article] doi:10.3866/PKU.WHXB201401132 、^r、VⅥ,.whxb.pku.edu.cn 计算机模拟三氯生对Fabl活性 口袋及Loop区的调控机制 艾义新 卢俊瑞 辛春伟 穆江蓓 杨旭芸 张 贺 (天津理工大学化学化工学院,天津300384) 摘要:应用分子动力学模拟、蛋白质二级结构定义(DSSP)~F口袋体积测量(POVME)计算方法分别研究了 Fabl(烯脂酰.ACP还原酶).NAD (氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)--元复合物和Fabl—NAD.TCL(Z氯生)三元 复合物体系中活性口袋loop区构象、loop区二级结构、活性口袋体积以及底物(酰基不饱和链)通道随模拟时间 的变化规律.研究表明,在Fab1.NAD.TCL三元复合物中,三氯生限制了活性1:3袋及底物通道的变化,活性VI 袋loop区呈现为规则、闭合的稳定构象,位于活性口袋正前方,常伴有螺旋二级结构的形成,从而使活性口袋体 积变化较小、分布比较集中,底物通道较窄或处于关闭状态.而在FaN.NAD二元复合物中,活性口袋loop区以 无规则、开启的柔性构象存在,活性口袋体积变化较大,分布比较分散,底物通道明显较宽且不稳定.可见,三氯 生能诱导Fabl活性口袋及loop区的构象变化,使活性口袋构成了紧密的统一体、封闭了底物通道,从而阻碍了 酰基不饱和链通过底物通道进入蛋白酶的催化中心,中断了该酶催化的还原反应和细菌脂肪酸合成循环.上述 发现对深入认识三氯生的抗菌作用机制及相关药物的改 良与设计具有重要的指导意义. 关键词: 分子动力学模拟: 三氯生:Fabl活性VI袋:Loop区:调控机制 中图分类号: O641 SimulatedMechanism ofTriclosaninModulatingtheActiveSiteand LoopofFablbyComputer AlYi-xin LUJun—Rui XINChun-Wei MUJiang—Bei YANGXu—Yun ZHANG He fSchoolofChem~tryandChemicalEngineering,EanjinUniversityofTechnology,Tianjin300384, R.China) Abstract: Theimpactofconformationoftheactivesiteloop,secondary structure,activesitevolume,and substrate(unsaturatedacylchain)channelasafunctionofsimulationtimecausedbytheFabI(enoyl—ACP reductase)inhibitoroftriclosanwere studiedbymoleculardynamics simulations,define secondary structureofproteins(DSSP),andpocketvolumemeasurer(POVME).Triclosanrestrictedthechangesof theactivesiteandsubstratechanneloftheFabl—NAD .TCLfl、JAD :nicotinamideadeninedinucIeotide, TCL:triclosan)ternarycomplex.Theactivesiteloopformedanordered,closed,an

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