他氟前列素的合成工艺改进.pdfVIP

第 26卷第 5期 化 学 研 究 与 应 用 VoI．26．No．5 2014年 5月 ChemicalResearchandApplication May，2014 文章编号：1004-1656(2014)05—0722-06 他氟前列素的合成工艺改进 陈 刚，曾令国，谢建勇，李勤耕 (重庆医科大学药学院，重庆 400016) 摘要：以科立内酯为起始原料 ，经过Swem氧化反应、Hormer-Wadswo~h—Emmons反应、氟代、水解、还原、Wittig 反应、酯化等反应合成 目标化合物 ，总收率为47．2％，目标化合物和关键中问体结构经 MS和 HNMR确证 。 本工艺改进提高了反应收率 ，减少了过柱提纯的步骤 ，降低了生产成本，有利于工业化生产。 关键词：科立内酯；他氟前列素；合成 中图分类号：0623．624 文献标志码：A Improvedsynthesisoftafluprost CHENGang，ZENGLing—guo，XIEJian-yong，L1Qin—geng (SchoolofPharmaceuticalSciences，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China) Abstract：ThetargetcompoundwassynthesizedthroughSwernoxidation，Hormer—Wadsworth—Emmonsreaction，fluorination，hydro1一 ysis，reduction，Wittigreactionandesterificationfrom coreylactonewithanoverallyieldof47．2％ ．Thetargetcompoundandthe keyintermediateswereconfimr edbyMSand H NMR．Th eimprovedsynthesiswasbenefitedfrom highyield，easyafter—treatment procedure，lowCostandcouldbereadilyscale—uptomassproduction． Keywords：coreylactone；tafluprost；synthesis 青光眼是一种 由于眼内压增高而引起视盘 子质量 ：452．53。 OH (曾称视乳头)凹陷、视野缺损的严重眼病，是导致 、 人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为 1％，45岁以后约为2％。最新研究…显示，他氟 前列素是一种PGF。氟化的类似物，其滴眼液是一 种新型不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼药，与 其他含防腐剂的前列腺素类滴眼液一样，能有效 降低患者的高眼压，且安全性高、耐受性好，成为 图1 他氟前列素的结构 Fig．1 Thestructureoftafluprost 临床上最有前景的治疗青光眼药。该药于2012 年 2月 10日得到美 国FDA的上市批准，用于治疗 MasaakiKageyama等 首先公开了他氟前列 开角型青光眼(open—angleglaucoma，OAG)或高眼 素的合成方法专利(US5985920)，以科立醛为原料 压症 J。他氟前列素 (Tafluprost)，化学结构如图 经过HormerWadsworth—Emmons反应、氟代、水解、 1，化学名为(5Z)一7-[(1R，2R，3R，5S)一2_[(1E)一 还原、Wittig反应、酯化而得到 目标化合物。Ya。 3，3-二氟