未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求 201011 吴军 深圳.pptVIP

北京齐力佳 程度 未来GMP对无菌制剂的要求 吴 军 2010.11 深圳 目录： 第一部分：无菌生产现状分析 第二部分：未来GMP修订的思路 第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解 第四部分：GMP(征求意见稿）对制药企业的影响与对策 第一部分：无菌生产现状分析 从“欣弗”事件给我们的启示？ 药品生产的目标是什么？ 药品风险意识 有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对? 无菌生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验 USP注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法 药品中微生物污染的特殊性 是能繁殖的活细胞生物。 数量少而分布不均匀。 多数处于受损伤状态。 生存环境的多样性及复杂性。 无菌制剂GMP检查范围 注射剂产品工艺研发、设计和转移 注射剂溶液配制操作 注射剂溶液除菌过滤 注射剂培养基灌装 湿热灭菌操作与控制 干热灭菌柜和除热源操作 干热隧道灭菌和除热源操作 无菌操作区域更衣 注射剂包装容器灌装与密闭操作 冻干注射剂产品操作 注射剂检验和取样操作 目前主要存在的问题： 设施方面 环境控制与监测 灭菌工艺 除菌过滤工艺研究与验证 无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作） 微生物实验室控制 与国外GMP无菌要求差异：事前控制 生产过程的风险分析与评估 过程设计 处方设计 灭菌工艺设计 工艺设计 工艺审查 检验方法 设计 实验室控制 设施、设备设计、安装与验证 洁净等级 在线清洁与灭菌装置 工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法） 与国外GMP无菌要求差异：事中控制 环境的洁净度和卫生管理 清洁 人员培训 环境监控 原材料的质量 质量标准的制定 取样 质量检测 质量控制与记录 清洁SOP 在线灭菌 电子记录 包装、储存和运输 适宜的存储条件 生产过程中质量控制要点：事后控制 OOS处理 质量调查 污染菌种鉴别、分离、存放 产品处理 第二部分：未来GMP修订的思路 GMP修订的指导思想 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。 GMP修订的原则 原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。 新版GMP框架 新版GMP的主要特点 强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定 第三部分： GMP对无菌生产难点的关键点理解 附录一：无菌产品 第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒 第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三章 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制 主要变化项目 范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善 灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 。。。。 对无菌制剂企业的影响 洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B； 洁净区功能的调整 冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A) 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉 无菌药品生产的监控要求 对C、D级，按质量风险管理监测 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP… 第一节：范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二节：原则 第七条 应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险 。 第三章 洁净级别与监测 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流