从四倍体到肿瘤课件.pptxVIP

关于癌症中基因组不稳定性的探讨 序言 非整倍体与癌症的关系 什么是非整倍体？ 正常的人类拥有46条染色体，2n=46. 21三体综合症，也称唐氏综合症，患儿智力低下，21号染色体有三条而非正常人的两条，这是由于卵子在减一时分离错误，导致了非整倍性2n+1的产生，类似拥有2n+1或2n-1的错误染色体数目的细胞便称为非整倍体细胞。 非整倍体与癌症 75%的肿瘤细胞中可以检测到非整倍体细胞的存在，可以说，非整倍体与肿瘤密切相关，很多人对此做过研究，现在研究存在两种分歧，即非整倍性到底是癌症产生的原因还是结果 非整倍体来源 1. 普遍认为，非整倍体大多由双核四倍体细胞分裂而来 BN：binucleated A/T anaphase/telophase BN：binucleated A/T ：anaphase/telophase 非整倍体来源 2.在自发的非整倍体HeLa细胞中，62％来源于有丝分裂异常的单核细胞 ，如果该发现能在多种细胞中得以证实，则可能改变非整倍体起源于多核细胞的传统观念。 通过长时间活细胞实时摄影，第一次直接测定了细胞周期各时项的长度，为深入研究非整倍体细胞的发生机制提供了理论基础。 正文 四倍体细胞 遗传不稳定性 四倍体细胞 非整倍体的主要来源 四倍体形成方式 病毒可以导致细胞融合,获得增殖能力,并产生基因组不稳定的四倍体细胞——— P53沉默 这一现象不得不让人联想到病毒的致癌，让人们开始思考在病毒介导的四倍体细胞形成的过程中是否还存在未知的某种机制 四倍体的形成 2：卵裂沟退化,从而导致四倍 胞质移动异常。 相关蛋白很多,每一种蛋白的缺陷都可能会导致胞质移动异常 四倍体的形成 有丝分裂滑移 如果二倍体细胞在诸如纺锤体关卡等周期关卡处出现有丝分裂滑移现象,躲避了有丝分裂,缓慢恢复并重新进入G1 期,也会产生四倍体细胞。 四倍体的形成 Bik1基因是酵母中负责正常的微管动力和着丝粒微管黏附的基因 RhoA 和Plk1 。Plk1蛋白于着丝粒和纺锤极,可以引起RhoA活化,后者负责胞质分离 Chk1、eEF1A1, APC 及其结合伙伴蛋白EB1、E4orf4 四倍体的形成 目前研究的热点主要集中在 细胞融合、 内部复制、 细胞周期非正常终止 2. 四倍体细胞和外界生存压力 体外四倍体或多倍体肝细胞 一部分多倍体肝细胞正常发育,随着诸如氧化、辐射损伤等细胞损伤及其他生存压力(如可利用能量资源减少等)的存在,多倍体的细胞数量在上升,这说明了多倍体细胞的形成与损伤、压力呈正相关。 肝脏切除术后的肝细胞和受氧化损伤的肝细胞中,多倍体的比例要明显升高; 人和鼠的心肌细胞和血管平滑肌细胞在高血压病中都可以看到多倍体细胞的增多; 伤口愈合的时候,四倍体纤维母细胞增多 四倍体与生存压力 那么,为什么面对损伤和压力会形成四倍体呢?目前认为一个关键因素是代谢总量,其和生物体的年龄、氧化损伤等有密切关系。 当资源有限时,经过内部复制的细胞似乎更倾向于把用于细胞分离的能量用于细胞成分和蛋白质的合成。从这个角度来讲,细胞增殖所用的资源会“竞争”细胞分化所需的资源。 四倍体细胞的最大代谢率和正常二倍体细胞比是减低的。在面对损伤和压力时, 四倍体细胞的生长状态更稳定,证实了四倍体化是细胞对氧化和衰老压力的一种自我保护机制。 四倍体与生存压力 一些实验显示出了四倍体细胞对DNA 损害的抗性，可是另一方面也有些实验却显示四倍体细胞对一些DNA 损伤更加敏感。 如酵母四倍体细胞明显表达了染色体丢失和重组的现象,同时对γ射线和其他一些DNA损伤更敏感。 结果到底怎样，学术界也存有争议，但应该与所取材料来自不同生物有关 3.四倍体细胞的凋亡 四倍体细胞在经过有丝分裂逃避和胞质移动障碍以后会导致自发的凋亡 使用微管毒性药物产生了四倍体，这些四倍体细胞出现了纺锤体关口的逃避，顺利进入了M期，可随后，p53和Bax的激活。接着，线粒体膜电位消失,出现了与p53蛋白相关的凋亡。 四倍体细胞体内如何激活p53 基因转录,如何实现PKC诱导的p53蛋白第15位和46位的丝氨酸磷酸化及随后的凋亡过程,其机制现在还不知道 四倍体凋亡 虽然四倍体有较高的自发凋亡率,但是实验却观察到其对奥沙利铂、鬼臼乙叉甙、柔红霉素、羟基脲,特别是另外一些紫外线和γ射线等造成的DNA 损伤有着高于同系二倍体细胞的抵抗, 相比之下，凋亡率反倒下降 试验中通过siRNA干扰p53 和p53 的靶基因(如Bax、BBC3 /Puma、GADD45A、FDXR)来阻止凋亡，而通过阻滞Chk1可以激活p53, 从而导致p53 依赖的四倍体癌细胞凋亡。 p53的磷酸化出现在有丝分裂的完成过程,这说明p53 活化和四倍体细胞基因组的分裂困难有关。 四倍体凋亡 四倍体的高凋亡率和其致癌性看起来