15-1药物代谢知识.ppt

概述 生物因素： 种属差异 (如鼠、兔、犬和人的差异) 种族差异 (如肤色、人种的不同) 性别差异 年龄差异 不同的遗传背景 不同的生理与病理条件等等 概念 吸收：药物从用药部位进人体循环的过程称为吸收。 分布: 药物吸收后，通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程称为分布。 代谢：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程称为生物转化或代谢。 排泄：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程称为排泄。 转运：其中吸收、分布和排泄没有结构变化，只有部位改变，被称为转运(transport) 。 消除：代谢和排泄过程反映药物从循环中的消失，统称为消除。 处置：常把分布、代谢和排泄过程统称为处置。 体内进行药物代谢的主要部位 肝脏 肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织中也有分布，但比肝脏低。 肝脏中引起药物代谢的细胞部位 肝微粒体中存在药物代谢酶。 线粒体及可溶性部分中的酶。 代谢部位（1） 1.肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 2.消化道--胃肠中酶、微生物 3.肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，不可忽视肺对药物代谢。 4.皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5--氟脲嘧啶可在皮肤代谢。 肝中重要的药物代谢酶 细胞色素P450酶 NADPH辅酶 环氧化物水合酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 醇脱氢酶 首过效应（First Pass Effect) 药物经过胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 电子等排体 电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。 例如，—COO—、 —CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。 生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。 运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。 前药 前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活性的，其化学结构与活性形式有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性形式。 前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物: 1899年引入市场的乌洛托品，在酸性溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。 甲醛具有高度全身毒性不能直接应用?? 以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并释放出活性形式。 可利用前体药物来解决的问题 技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质不稳定、恶劣的气味或味道等； ??药物具有高度的系统毒性 ??药物缺乏器官或组织的作用专一性 ??不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收不良或不能通过血脑屏障等。 前体药物分子中引入的化学基团主要与药物的羧基、羟基和氨基结合。 常见的衍生物形式 羧基、醇羟基或酚羟基的酯化 胺类转变为酰胺或希夫氏碱。 一种提高作用选择性的途径： 影响药物在机体内的分布。?? 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶?? 磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。?? 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。 药物代谢反应(drug metabolism),即药物的生物转化(biotransformation),是指药物在生物体内发生的有机化学反应。 药物代谢反应的两种类型： Ⅰ相 (phaseⅠ)反应 即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。包括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢物，药物分子的活性改变，但未被完全抑制。反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。 Ⅱ相(phaseⅡ)反应 是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的结合反应。结合反应，使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。 第一节.官能团化反应(Ⅰ相代谢反应) 氧化反应 还原反应 水解反应 一、氧化反应（Oxidation） 在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基，在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。 1.芳环的氧化 芳环氧化成酚羟基经环氧化物中间体 环氧化物中间体亲电反应性活泼，易于体内大分子结合，产生毒性。 含芳杂环药物环上羟基化 2.烯烃的氧化 也经过环氧化物中间体，但活泼性较小 3.烃基的氧化 甲苯磺丁尿 4.脂环的氧化 含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化 5.胺的氧化 N