CaMKII信号转导通路在慢性痛外周及中枢感受中的作用.pdf

CaMKII 信号转导通路在慢性痛外周和中枢感受中的 作用 1 1 2* 1 张楠 ，卜祥宁 ，方力 ，李俊发 1.首都医科大学神经生物学系，北京（100069 ） 2. Department of Surgery ，The University of Texas Medical Branch ，301 University Blvd. ， Galveston ，USA E-mail ：junfali@ 摘 要：在外周和中枢神经系统中，疼痛刺激引发的反应主要是通过多条胞内 Ca2+相关信 号通路的激活介导的。Ca2+/钙调蛋白(CaM)依赖的蛋白激酶II(CaMKII)在兴奋性突触传递的 调节过程中发挥着重要作用。然而，到目前为止，对CaMKII 在感觉传导系统疼痛信号处理 中的作用还没有详细的论述。近年，人们利用多种急慢性痛实验动物模型，应用电生理学、 药理学、行为学，以及分子生物学等多种技术方法获得了大量新的证据。这些证据表明， CaMKII 在外周和中枢感觉神经元伤害感受性信号处理中具有重要的作用。本综述概括了 CaMKII 信号通路在外周和中枢敏化过程中作用的研究进展，在慢性痛的治疗中，将CaMKII 参与的胞内级联反应作为靶分子具有潜在的临床价值。 关键词：慢性痛，信号转导，钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II 学科分类号：R339.5 慢性痛可由多种疾病引起，持续的时间较长，且很多药物对其治疗无效而导致病人长期 忍受极大的痛苦。因此，人们对慢性痛发生发展机制的了解，将为临床上治疗疼痛提供有效 的途径。近年来，利用在体和离体实验，人们鉴别出许多信号转导通路中的靶分子，来阐释 伤害性感受的处理机制。神经系统的中枢敏化机制在反应和传导伤害性刺激中的作用引起了 人们的广泛关注，且慢性痛神经生理学机制之一可能是细胞内Ca2+相关级联反应所引起的伤 害感受性受体敏化，这一点已经达成了越来越多的共识[1; 2] 。本综述将简要讨论Ca2+/钙调蛋 白(CaM)依赖的蛋白激酶II(CaMKII) 的激活和调节对于上述反应发挥的重要作用。另外，将 集中阐述实验动物受到伤害性刺激时，CaMKII 在其感觉可塑性的改变过程中发挥的重要作 用。 CaMKII 是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在外周和中枢神经元的细胞器内都有分 布[3] 。在神经系统表达的CaMKII 主要有两个亚型：CaMKIIα和CaMKIIβ。每一种亚型都包 括氨基末端催化结构域(约为260 个氨基酸)和调节结构域(约为40 个氨基酸) ，其中调节结构 域有90%的同源性。mRNA 的选择性转录在羧基末端形成了长度为180 到240 个氨基酸的 可变序列。Ca2+/CaM 结合到 CaMK Ⅱ亚单位上，首先触发其作用底物的磷酸化反应，同时 促进CaMK Ⅱ分子内第286 位苏氨酸的自磷酸化，从而导致Ca2+/CaM 的解离速率下降并阻 止该酶在CaM 解离后的失活[3-5] 。 CaMKII 在Ca2+敏感的信号通路中起主导作用，它是不同外界刺激引起的神经可塑性改 变的基础[3-6] 。引发伤害性感受神经元兴奋的一个关键启动步骤是，Ca2+通过质膜上的配体 和电压门控 Ca2+通道内流，以及内质网 Ca2+库的释放，引起胞内复杂的 Ca2+相关信号转导 通路，尤其是CaMKII 参与的细胞信号转导通路的激活。胞内Ca2+浓度的增加激活CaM， 后者引发CaMKII 磷酸化激活，随之结合到突触后致密区。这发生在神经元受到刺激，形成 长时程增强(LTP)时。然而，抑制CaMKII 的活性或者CaMKII 亚单位的遗传缺失，会抑制 LTP 中上述反应的发生[3; 5; 6] 。近来，通过探讨 CaMKII 在LTP 形成中的作用机制，人们发 现CaMKII 在外周和中枢水平都参与了伤害性刺激的感觉处理过程[1; 2; 7-9] 。 - 1 -