现水溶性聚乙二醇(PEG)培美曲塞结合物的前体药物合成、表征和初步毒性.docVIP

水溶性聚乙二醇（PEG）培美曲塞前体药物合成表征和初步毒性培美曲塞嘧啶嘌呤综合物培美曲塞培美曲塞羟基聚乙二醇和单一的氨基酸之间的联系培美曲塞培美曲塞1H-NMR,13C-NMR,傅里叶变换红外检测器,基质辅助激光解吸飞行时间质谱聚乙二醇结合物 培美曲塞培美曲塞培美曲塞(胸腺嘧啶酶合成抑制剂:N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯[2,3-D]嘧啶-5-ly)-乙基l]-苯甲酰}-L-谷氨酸 )是一种以叶氨酸抗代谢药 叶氨酸-需求酶二氢叶氨酸 还原酶,胸苷酸合酶,嘧啶嘌呤综合物甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶培美曲塞二钠盐培美曲塞培美曲塞培美曲塞钙,镁, ,三乙基铵和葡甲胺培美曲塞培美曲塞乙基二铵盐培美曲塞药物因子高分子材料培美曲塞 合成高分子葡聚糖, 多肽N-(2-羟丙基)异丁烯酰胺共聚(乙二醇) (聚乙二醇)前药高分子材料聚乙二醇, 生物相容的, , 和非免疫原性的静脉内, 口腔的, 紫杉醇,喜树碱,多柔比星喜树碱 聚乙二醇PEG-喜树碱前药结合聚乙二醇 (聚乙二醇)二氢聚乙二醇培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞 (MW _ 4000, 20,000)：购买自南京化学试剂公司 (中国). 二环己基碳二亚胺(DCC), 4 -二甲氨基吡啶（DMAP）和三氟乙酸（TFA）来自国药集团化学试剂有限公司所有商用溶剂和试剂的使用，无须再RY - 1熔点探测器是由天津天汾分析仪器厂购买。UV absorbance was observed using a UV-Vis spectrophotometer purchased from Shanghai Huxi Analysis Instrument Factory Co.,观察紫外吸收利用紫外可见分光光度计由上海沪西分析仪器厂有限公司购买聚乙二醇培美曲塞结合物前药N-叔丁氧羰基氨基酸(Boc-AA)Boc-AA根据Keller et al.的著作进行准备。简单地说，甘氨酸（7.5克，为0.1 mol）在75mL 叔丁基配置的氢氧化钠溶液（4.4克，0.11摩尔） (21.8 g, 0.1 mol)并在室温下经过整夜深度的搅拌，使反应充分。用戊烷提取反应后的混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液合并后的水层2N HCl酸化至PH为2，并用乙醚提取。合并后的有机层用水洗净，并用无水硫酸钠干燥和过滤N-叔丁氧羰基氨基酸(Boc-Gly)(14.3 g, 产率 81.7%, m.p. 8687_C)的白色结晶。 N-叔丁氧羰基氨基酸(Boc-Leu)聚乙二醇-氨基酸衍生物聚乙二醇-氨基酸衍生物Zalipsky et al.11过程的基础上进行合成。在聚乙二醇20000 (40 g, 2 mmol), Boc-Gly (0.77 g, 4.4 mmol), 二氯甲烷 (DCM (100 mL) DMAP (0.12 g, 1 mmol)的溶液中加入DCC (1.2 g, 4.8 mmol) in DCM的溶液。在室温下反应24小时之后，在低压环境下，对该混合物进行过滤，浓缩至油状液体。为了消除一些不溶性的副产品冷却过滤后加入丙酮。搅拌冷却乙醚（150）DCM (40 mL)中的浓缩滤液，放置整夜结晶。将上述结晶溶解在50 mL of 1:1 (v/v) TFA/DCM，并在室温下搅拌1小时，以除去N-叔丁氧羰基氨基酸NaOH将该混合物的PH调整至8，用氯仿提取，并用无水硫酸钠进行干燥。然后向残渣加入大量冷却乙醚。用异丙醇沉淀两次，得到白色结晶聚乙二醇20000-Gly (33 g, 产率 81.5%)聚乙二醇4000-Leu(产率 82.3%)聚乙二醇培美曲塞结合物前药DMF(15 mL)中溶解培美曲塞 (1.4 g, 3 mmol), DCC (0.62 g, 3 mmol), DMAP (0.06 g, 0.5 mmol)聚乙二醇4000-Leu (5 g, 1.025 mmol) in DMF (10 mL)聚乙二醇4000-Leu-PM (2.1 g, 产率 35%, m.p. 50–55_C.)聚乙二醇20000-Gly-PM(产率 43.1%, m.p. 6165_C 描述 聚乙二醇培美曲塞结合物前药KBr pallets.记录在a Shimadzu FT-IR-8400S FT-IR光谱仪。在用CDCl3为溶剂的情况下，Bruker (AVACE) AV-500 spectrometer确定了1H-NMR and 13C-NMR spectra。以四甲基硅烷作为内部参考，化学位移(d) 以百万分之一为单位。质谱平台采用安捷伦1100质谱光谱仪Bruker Daltonics公司的UltraFlex电离飞行时间质谱出了飞行质谱（MALDI质谱）的基体辅