DNA加合物诱导DNA损伤产生激酶DNA-PKATM和ATR对细胞周期调控信号通路分析.pptxVIP

DNA加合物诱导DNA损伤产生激酶DNA-PK、ATM和ATR对细胞周期调控信号通路分析 立项依据 环境、致癌物、化疗药物、生物病毒等可诱导哺乳动物细胞内DNA损伤。DNA损伤时机体可通过自身的修复系统进行损伤修复。细胞内通过延长基因关卡和阻止细胞周期进程来为修复系统作用时间。其中涉及多条信号通路和多种细胞周期蛋白、辅助因子及相关调控蛋白。可以通过提取哺乳细胞核提取物和用苯并蓖二醇环氧化物（BPDE）等加和物处理的质粒DNA在体外实验来验证激酶DNA-PK和ATM对细胞周期的调控。 研究背景 精确的DNA加成物对引起细胞内DNA损伤关卡反应的机制还不清楚。对酵母、爪蟾卵提取物、哺乳动物细胞等模式系统的研究表明：在DNA复制和转录过程中DNA和RNA聚合酶在大量NDA碱基加合物存在时停止运动，诱导DNA损伤关卡反应。相似的，大量DNA加成物存在时在下游DNA合成过程中使新引物越过损伤缺口继续复制，也可能作为DNA损伤反应的激活信号。此外，在核苷酸切除修复过程中大量DNA加成物移除产生短的ssDNA缺口也可能激活DNA损伤反应。 自我假设 基于上述的信息，可以设想一个模型：在亲代ssDNA复制、转录、修复阻滞过程中具有共同中间体的位点作为DNA损伤关卡激活的靶点。通过这一模型，ssDNA结合蛋白RPA快速与ssNDA结合，然后通过ATR相关蛋白ATRIP直接与ATR连接（ATRIP含有