九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则.docVIP

九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则，结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的临床前药效学与安全性研究，明确免报该项研究资料的条件及范围，为化学制剂临床前有效性、安全性评价提供明确统一的研究技术要求。 （一）一般要求 1.实验管理 根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》，药物临床前安全性评价研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP)。 2.研究机构条件 研究机构必须是已在国内外相关机构注册（或备案）、从事药品安全性、有效性评价的具有法人资格的机构。应具有相关研究领域的设施设备及相关资质。 3.实验环境 应与实验动物级别相应的实验环境。实验动物使用单位必须是已经取得相应实验动物使用许可证的单位。 4.研究人员资质 所有参加研究的人员必须接受过相关领域的正规训练，其项目负责人必须是相关专业领域的副高职称及以上的人员。 5.试验样品/对照药物要求 临床前药效学与安全性研究试验所用样品，应当采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。应提供所用溶媒和/或辅料的批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。 6.试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的原则。 7.具体问题具体分析 化学制剂情况复杂，本指导原则不可能涵盖化学制剂临床前安全性与有效性研究的全部实际情况，在进行研究时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。 （二）不同类型制剂的研究技术要求 化学制剂临床前药效学与安全性研究内容应根据申报品种的立题依据、临床意义和定位、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。研究内容应以能够科学、合理、充分地评价制剂的临床前有效性与安全性为原则。在具体进行试验时可参照以下要求进行。 1.减免条件及范围 已有同品种获得制剂批准文号的化学制剂，可免报注册申报资料13、14、15。 2.口服制剂 （1）药效学研究 对于化学制剂，如拟申报新的临床适应症，改变原给药途径或吸收部位、辅料等对药物的生物利用度有明显影响的，改变用药剂量与用药周期，均应提供药效学试验资料及文献资料以支持拟申请的内容。 对于新复方制剂，应进行相应的药效学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括组方筛选、药效学研究、主要药效学研究的拆方试验等，以支持复方制剂的临床前有效性。 （2）毒理学研究 对于化学制剂，在不改变给药途径或吸收部位、辅料，不增加用药剂量与用药周期，也不用于特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，可报送相应的文献资料。对于改变给药途径或吸收部位、辅料，增加用药剂量与用药周期等可能增加用药安全风险时，应提供毒性试验资料及文献资料。改变临床使用人群为特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，还应提供其他相关的安全性研究试验资料、生殖毒性试验资料及文献资料。 对于新复方制剂，应进行相关的毒理学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括急性毒性试验、长期毒性试验，必要时还需进行生殖毒性试验、药物相互作用和其他相关的安全性研究试验。 3.外用制剂 一般应进行皮肤或黏膜的刺激性试验与皮肤过敏性试验。对于可能应用于破损皮肤或破损粘膜的制剂，还应进行破损皮肤或粘膜的单次或多次刺激性试验。皮肤过敏试验可采用豚鼠Buehler（BT）等试验，以预测受试制剂潜在的过敏性。 （1）药效学研究 对于化学制剂，如拟申报新的临床适应症，改变原给药途径或吸收部位、辅料等对药物的透皮吸收、生物利用度有影响的，改变用药剂量与用药周期，均应提供药效学试验资料及文献资料以支持拟申请的内容。 对于新复方制剂，应进行相应的药效学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括组方筛选、药效学研究、主要药效学研究的拆方试验等，以支持复方制剂的临床前有效性。 （2）毒理学研究 对于化学制剂，在不改变给药途径或吸收部位、辅料，不增加用药剂量与用药周期，也不用于特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，可只进行急性毒性试验、皮肤或黏膜的刺激性试验、皮肤过敏性试验。对于改变给药途径或吸收部位、辅料，增加用药剂量与用药周期等可能增加用药安全性风险时，应提供毒性试验资料及文献资料。改变临床使用人群为特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，还应提供其他相关的安全性研究试验资料、生殖毒性试验资料及文献资料。 对于新复方制剂，应进行相关的毒理学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括急性毒性试验、长