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医学抗衰老分子靶向治疗进展 　　[摘要]衰老不仅是人类个体健康面临的重要问题，同时也牵动着整个社会的关注。当前，衰老造成的社会经济负担急剧增长，因此衰老及衰老相关疾病的研究也正成为一个新兴的热点领域。近年来，医学抗衰老的内分泌治疗由于其可能增加患肿瘤风险等潜在的多种副作用而受到一定限制，医学抗衰老的研究也已从内分泌信号通路扩展至对衰老相关基因网络及分子靶点的调控。既往的研究证实，GHRH-GH-IGF-1/insulin，TOR-S6K1，NAD+-Sirtuin，P53，Klotho和APOE等基因靶点和信号通路与肿瘤、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松、神经退行性变等衰老相关疾病之间存在紧密联系，是目前抗衰老的关键靶点。深入研究医学抗衰老相关的信号通路及分子靶点，有助于我们更好地了解衰老发生及调控的机制，研发安全有效的抗衰老药物 [关键词]衰老；衰老相关疾病；内分泌；基因 [中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）01-0044-04 衰老是一种多因素参与的过程，其特征是器官渐进性地失去生理完整性的过错，导致器官易损性严重，机体功能受损直至死亡。衰老相关疾病包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松和各种神经退行性疾病例如老年痴呆症和阿尔兹海默病等。减少衰老相关疾病不但能提高生活质量，还可减少家庭和社会的负担。本综述系统回顾了目前医学抗衰老应用及研究的现状，对衰老相关的基因调控网络及可能的治疗靶点进行了一些探讨 1.激素替代治疗及其局限性 激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是目前使用最广泛的内分泌抗衰老治疗手段。使用最多的激素有生长激素（Growth hormone，GH）、雄激素、雌激素和孕激素。Liu，总结了18例关于应用GH抗衰老治疗的临床研究结果，表明GH可减少脂肪体积（fatmass）和胆固醇水平，同时全面增加瘦肉体积（lean bodymass）。然而根据身体组分标准化后，GH治疗组和对照组的体重、骨密度、血脂及总胆固醇水平均无显著性差异。此外，GH治疗存在一定的副作用，例如软组织水肿、关节疼痛、腕管综合征、男性乳房发育症等。这些患者发生糖尿病和空腹血糖受损的可能性也大幅度上升。美国食品药品管理局目前尚未批准GH用于抗衰老治疗，在美国使用GH抗衰老治疗仍是一种非法的行为。Nair曾在87名男性和57名女性中采用随机对照双盲的研究方法比较了脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）和睾酮作为HRT药物的疗效。两年随访结果表明两种治疗都可提高男性股骨颈处的骨密度，使用睾酮组的男性患者去脂体积（fat freemass）轻度增加，使用脱氢表雄酮治疗的女性桡骨远端骨密度显著上升。而两种激素治疗在男性组和女性组中均没有改变每分钟最大耗氧量、肌肉强度以及胰岛素敏感性。基于上述研究结果，作者认为脱氢表雄酮和睾酮并没有显著提高生活质量，也不导致严重的并发症 HRT中使用雄激素和孕激素是目前流行的抗衰老治疗方案。WHI（Womens Health Initiative）开展了一项随机对照的初级预防试验，纳入了16608例年龄在50～79岁的绝经后妇女，进行了平均5.2年的随访，结果表明雌激素联合使用孕酮可增加冠状动脉疾病（CHD）、乳腺癌、中风和肺静脉栓塞的风险，但是对骨折和直肠癌的预防有显著效果。五年后WHI发表了随访结果，表明女性在更年期后10年以内使用雌/孕激素治疗，与在以后使用激素治疗相比，CHD的发生风险降低，但是两者发生中风的风险都明显上升。Denmark在1006名45～58岁的健康妇女中开展了随机对照研究，确认了雌激素和孕激素在CHD中的保护作用。这一结果与WHI在相同年龄范围中的结果相一致。这表明女性在绝经早期接受激素替代治疗可显著减少死亡率、心衰或者心肌坏死的发生。然而，Million妇女研究、联合乳腺癌的激素影响研究及芬兰的病例对照研究都表明女性使用HRT可增加乳腺癌和内分泌肿瘤的风险，且这一风险发生率的增加与雌激素和孕激素使用的起始时间、持续时间和是否联合应用呈正相关。最后，ESTHER和Canonico研究团队证明了与透皮激素替代治疗相比，绝经后女性口服雌激素与静脉血栓的发生更密切相关。这一发现很好地揭示了雌激素联合孕激素可减少绝经后妇女血管舒缩不稳定的症状，如一过性潮热，夜间汗出，精神相关症状和尿道萎缩等。这一治疗方式可缓解衰老相关疾病例如骨质疏松、骨折和直肠癌的发生，然而乳腺癌、内分泌肿瘤、中风和静脉栓塞的风险也相应增加，冠状动脉疾病发生的风险也随着治疗时间的延长而增加。上述结果表明在HRT中应用雌激素和孕激素方案时应尽量以最小剂量缓解症状，短期维持