基于知识价值链的新药创制药物分子设计的整合性.pdfVIP

2005年全固药物化掌会议特邀报告 基于知识价值链的新药创制一药物分子设计的整合性 valuechain—based ofmolecular Knowledge druginnovation--integrity drugdesign 一 一 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所) 在知识经济时代，依靠知识创造价值，是决定竞争力和成败的关键。价值链(valueehain)的概念 最早是为了协助企业找出知识管理的价值贡献度，如今已经扩展到价值创造的全过程中，评价各个 环节的价值模式。价值链可认为是在物质和精神产品的生产中，各个价值创造节点、工序、流程间 相互传递和相互影响的逻辑组合形式，本质上是一种系统运筹的认知和评估的方法。 1 新药创制的价值链 以市场为导向的新药创制，已经成为药物研究和生产的主要驱动力。分析制药工业的价值链， 包括许多环节，从启动研究到上市销售，可概括为以下四个环节：l、研究阶段； 2、开发阶段；3、制造阶段；4、流通阶段。 上述各个阶段又有本身的技术特征和业务范围，形成自己的知识价值链。研究与开发是新药创 制的主要内容，而构建药物分子的化学结构，则是新药创制的价值链中最重要的环节。本文从药物 分子设计的立场，讨论新药创制的价值链的构成和它们之间的关系。 2药物的属性是价值链的体现 药物的安全性、有效性、稳定性和可控性，是药物的最基本的属性，也是药物创制的价值链的 最终体现，这些属性相互依存和制约，并通过不同的学科领域和技术手段加以确定，构成了新药创 制的价值链。任何一个环节的脱落或不适宜，则达不到治疗和应用价值，不能实现应有的价值。 笔者认为，药物的化学结构决定了上述的属性，药物的物理、化学和生物学特征，无不寓于分 子的结构之中。一个成功的药物，凝集和体现了药物研究与开发的各个环节与阶段的成就，每个环 节的完成，都是向价值链的增值。 在新药研究的价值链中，包括靶标的鉴别，靶标的确定，模型的建立，苗头的发现和确定，先 导化合物的确定，先导物的优化，直至候选药物的确定。其中靶标的确定、先导物的发现和候选药 物的确定，是价值链中最重要的环节。 在研究阶段，研究者尽管有比较广泛的自由度选择药物的靶标、先导物的结构类型和技术手段， 但从创药的目标要求，仍受限于多种因素；候选药物的选定，标志着新药进入开发阶段。实现开发 阶段的知识价值链和技术实施，要按照SFDA进行规范性的试验。 其实，候选药物一旦确定，临床前的各项试验和临床研究的各种后果就已确定，主要是由药物 的化学结构所决定。本文从构建候选药化学结构一药物分子设计的视角，考察各个价值环节在新药 创制中的作用。 3分子设计策略的整合性 2005年全国药物化掌会议特邀报告 近20年来，药物研究中导入了许多新的技术，从不同技术领域向药物研究切入与结合，改变 着新药前期研究的模式，促进了靶标的确认和先导物的发现。不同的学科从本身的技术特点出发， 突出了新药研究的某一侧面，，在一定程度上加速了新药的研发速度。然而，研发新药的成功率仍然 不高，时间也未见缩短，投入和产出比无明显提升，其中重要原因是以体外实验为主的研究模式， 过渡到动物实验和临床研究时，会发现后选化合物有这样或那样问题，不得不淘汰相当数量的化合 物，降低了成功率。 以化学结构决定药学、药效、药代和毒性为命题，从发现先导物开始，直至候选药物的选定， 这当中化学结构的变换，旨在完善药物的价值链。若将价值链的每个环节视作一个因素或维度，那 么，先导物的优化是在多维度空间中的分子操作，确定的候选物体现了多种性质的最佳组合。 大多数先导物因为在药学、药代、药效或安全性的某(些)方面不完善，不能直接用作药物，需 要进行结构的修饰和优化，结构优化是新药实现价值链的主要分子操作。“牵一发而动全身”，因为 所有性质均关联于分子结构。 。 若将结构优化划分为四个层面，物理化学性质是最容易把握和