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5-HT重摄取抑制剂 返回 单胺氧化酶抑制剂 返回 思考题 1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？ 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。 3.简述苯二氮卓类药物的构效关系4.简述苯二氮卓类药物的水解开环反应及其与生物利用度的关系5.写出地西泮的合成路线，如何对反应中间体去甲地西泮进行限量检查？ 7.写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。8.用化学方法区别下列药物：a、奥沙西泮与地西泮；b、苯巴比妥与苯妥英钠；9.吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。 第五节 镇痛药 * N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐 * 卡马西平：5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-家酰胺 * 属于二并亚胺化合物 代谢产物研究 奥沙西泮的水解开环 返回 鉴别 奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与?-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。 地西泮：与碘化铋钾生成橘红色 返回 1,2位骈入三氮唑、咪唑 返回 4,5位骈入四氢噁唑环 返回 以噻吩环代替苯环 返回 A环部分 7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性； A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。 返回 B环部分 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性； 2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；（例外） 1，2-位杂环稠合，可保留活性； 3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。 4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍有活性。 5-位苯基为必需基团。 返回 C环部分 5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。 返回 巴比妥类在pH 7.4时的解离情况 化合物 pKa 分子态药物% 离子态药物% 巴比妥酸 4.12 0.05 99.95 5-苯巴比妥酸 3.75 0.02 99.98 苯巴比妥酸 7.29 43.70 56.30 海索比妥 8.40 90.91 9.09 返回 弱酸性 pKa1~ 8；pKa2 ~12 C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降 返回 与重金属离子成盐 返回 水解性 返回 醛类 返回 氨基甲酸酯类 返回 喹唑酮类 返回 吡咯酮类 返回 咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药） 返回 稳定性 同类药物（佐匹克隆） 返回 巴比妥类及其同型物 返回 乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类 通式 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 稳定性 苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。 由于分子中有环状酰脲结构，与碱加热会分解（见P22） 水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。 口服吸收慢，个体差异大，需进行血药浓度检测以确定给药次数和用量。 具有肝酶强诱导作用，合并用药时会加快另一药物的代谢速度，降低血药浓度。 是治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效 返回 苯二氮卓类 返回 二苯并氮杂卓类 返回 卡马西平的稳定性 干燥和室温下稳定 需避光保存（光照下生成二聚物或氧化产物） 4-[[（4-氯苯基）-（5-氟-2-羟基苯基）-甲叉基]氨基]丁酰胺 返回 NAD重摄取抑制剂（三环类） N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 返回 抗精神病药 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 二苯氮卓类 （一） 吩噻嗪类（Phenothiazines） 结构改造： 1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代 2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶） 长效药物 2. 构效关系 1）吩噻嗪环取代：2-位 2）N10侧链的修饰：3个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间 3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰： - S - → - CH=CH – - N - → =C= N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 口服吸收规律性不强，具个体差异性。 鉴别： 1、遇硝酸显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应） 2、与三氯化铁水溶液显红色 体内代谢和稳定性 不稳定性： 易氧化性 光毒化反应 合成吩噻嗪母核 氯丙嗪的合成 奋乃静的合成 （二）噻吨类（Thioxanthenes） （三）丁酰苯类（Butyroph