抗菌药物新药研发进展概述20131129.ppt

* 天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能, 是探索开发新药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中, 结构修饰物所占的比率逐年上升(表1) , 2001 年以后上市的6 种新抗生素都是结构修饰物(表2) , 根据需要与可能, 对不同的抗生素进行多种多样的结构修饰, 在扩展抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能(如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期)、降低毒副反应、以及适应制剂需要等方面都获得不小成绩。 各国正在开发中的18 种抗生素除雷莫拉宁( ramop lan in) 之外也都是结构修饰物(结构修饰常采用化学方法: 半合成法简捷易行, 但结构变幅受限; 全合成法路线较长, 但可大幅度改变结构, 组合化学法便于高通量筛选。结构修饰亦采用添加前体的生物合成与生物转化等方法, 近年还采用基因工程、细胞工程以及组合生物合成等生物学方法。 * * 众所周知, 青霉素G 临床应用开创了抗生素治疗新纪元, 但其抗菌谱偏窄, 仅抗革兰阳性细菌与个别的革兰阴性细菌, 对大部分常见的革兰阴性致病菌无作用。通过向青霉素G 侧链导入氨基等的修饰, 开发出氨苄西林(amp icillin) 与阿莫西林(amox icillin) 等广谱青霉素; 向侧链导入羧基等的修饰, 研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林( carben icillin ) 与磺苄西林( su lben i-cillin) , 继而开发出哌拉西林(p iperacillin) 与美洛西林 (mezlocillin) 等活性更强的广谱青霉素(图1)。 * 天然头孢菌素C ( cephalo spo rin C )、头霉素(cephamycin s) 与头菌素(cephabacin s) 抗菌谱广, 但抗菌活性极低, 都不能应用。经过适当的修饰非但提高了抗菌活性, 而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代(表4) , 成为当前最重要的一类抗感染药物 利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(su lfaze-cin)、SQ -26700 与PB-5266 等单环β-内酰胺类化合物抗菌活性低微, 不能应用。经过大量结构修饰, 筛选出的氨曲南(azteronam ) 与卡芦莫南(carumonam ) 具有很强抗革兰阴性细菌, 包括铜绿假单胞菌活性, 已临床应用。 去掉土霉素的6 位氧, 制得多西环素(doxycyc-line) , 抗菌谱同四环素, 但抗菌活性比四环素强2～ 8倍。将四环素4 位的二甲氨基再导入7 位, 合成出米诺环素(m inocycline) , 抗菌活性比四环素强8～ 12 倍(图3)。 * 早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性, 可引起痉挛。构效关系研究表明: 中枢神经毒性与2 位含氮取代基有关。直接向鼠脑中注入亚胺培南(imipenem ) 引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为11 与17ug/小鼠，注入培尼培南(penipenem ) 引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为29 与41ug/小鼠, 经过修饰获得的比阿培南(biapenem) 直接注入鼠脑 300ug/小鼠亦不引起间歇性与强直性痉挛, 临床应用中从未出现中枢神经毒性反应。 脂肽类抗生素毒性大, 且有溶血作用, 不能临床应用。修饰脂肽肺囊康定(pneumocandin)B0 与A 0 分别开发出卡泊芬净(caspofungin ) 与米卡芬净(m icafun-gin)。两者均为1, 32葡聚糖合成酶抑制剂, 作用于真菌细胞壁, 具有良好抗真菌活性, 不与现有的抗真菌药物交叉耐药, 毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素B 等多烯类抗生素, 已分别于2001 年与2002 年 已分别于2001 年与2002 年上市, * 20世纪60年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生新的抗生素时,化学家们开始采用对有效的抗生素进行半合成改造并获得了许多成功。20世纪80年代早期,制药公司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。因此几乎所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道,喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少,并且延长其效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生素变得困难时,探索开始向筛选小分子领域扩展。因此,合成抗菌药物成为重要的研究领域。 * 临床上称此种现象 为“菌群失调症”。 “菌群失调症”出现时，可引起“二重感染”，即在 抗菌药物治疗原感染性疾病中，发生了另一种新致病菌 引起的感染。Ｑａｄｒｉ等报道，长期使用广谱抗生素治疗 铜绿假单胞菌感染，结果发生条件致病菌所致的肠炎。 因此，寻求开发抗铜绿假单胞菌专属性很好的窄谱抗生 素具有重要的学术和经济