药物作用新靶点与药-2010-09.pptVIP

药物作用靶点与药物合理设计 生物医学工程研究室：顾月清 本章提纲 前 言 前 言 酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶点的药物设计(20%)有两种途径，即通过物理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。 酶抑制剂的分类 可逆性抑制剂 以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂 不可逆性抑制剂 以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共价键，属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用。 抑制剂特点及要求 抑制剂必须到达作用部位即靶酶，且要维持一定的浓度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与亲水性比率。 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为，如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副作用。 黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆） αβ-葡糖苷酶抑制剂 降血糖药阿卡波糖就是αβ-葡糖苷酶抑制剂。 从天然产物中得到的氮杂糖类化合物，作为糖苷酶抑制剂防止糖蛋白合成中形成异常N-连接的多糖链结构、改变病毒糖蛋白的多糖结构而影响病毒的感染性，如脱氧野尻霉素的N-丁基衍生物具有强的抗HIV作用 血管紧张素转化酶抑制剂（可逆） Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 肾素 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血管紧张素Ⅰ Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 3 4 5 6 7 8 血管紧张素Ⅱ 酶抑制剂的设计原理与方法 1.定向活性部位抑制剂 2.基于机理的抑制剂 定向活性部位抑制剂 特点：识别基团--与酶可逆结合的部分，结构上相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性部位。 反应活性基团多为亲电试剂。 定向活性部位不可逆抑制剂 糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况 基于机理的抑制剂 特点：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。 此类抑制剂有高度专一性 依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂 L-乙炔基甘氨酸的抑制作用 黄素参与的单胺氧化酶抑制剂 当前热点 抗癌新靶点——MAP4K3 在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP(有丝分裂原激活性蛋白)激酶中的一员：属于丝/苏氨酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝分裂原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有丝分裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动。具有“开启”增殖启动子mTOR的作用。 当前热点 以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。 二、以受体为靶点的药物设计 Receptors Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region. Binding of a chemical messenger causes the receptor to change shape, initiating a process that results in a message being received by the cell. The messenger dose