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　　FHIT基因与肿瘤论文 【关键词】 FHIT 摘要：结合关于FHIT基因分子生物学的新发现，对FHIT基因的结构、功能及与肿瘤的关系进行了综述。 关键词：FHIT基因；肿瘤 自从1996年Ohta［1］等利用外显子捕获法发现了定位在3p14.2的FHIT基因以来,经过几年的研究,认为FHIT基因是一个重要的抑癌基因并积累了一些证据。在进一步认清FHIT基因本质的基础上,本研究将结合一些关于FHIT基因分子生物学的新近发现,对FHIT基因的结构、功能及其与肿瘤的关系综述如下。 1 FHIT基因的发现及结构 自1979年从一个意大利的早发、双侧、多灶的肾透明细胞癌家系中观察到有染色体易位t（3;8）（p14.2;q24）以后［2］。多种研究发现在不同肿瘤组织中3号染色体短臂（3p）缺失现象频发，1996年Ohta［1］等利用定位克隆技术及外显子捕获法在染色体3p14.2区域内找到一种新的基因。此基因编码的蛋白质属于三氨酸家族,而且此基因易于断裂，故得名FHIT基因(fragile histidine triad gene ,即脆性组氨酸三联体基因)。FHIT基因在染色体上占据1Mb大小的位置，覆盖FRA3B脆性位点、肾细胞癌相关性断裂点t(3;8) 、抑癌基因γ蛋白质酪氨酸磷酸酶基因(proteintyrosine phosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位点，并含有编码组氨酸三联体(HIT) 的功能［3］。FHIT基因cDNA长1095bp，由10个外显子组成，分布在总长度为1Mb基因座上；其5′端含一段长约350bp的非编码区,随后为外显子5~9组成的长约500bp编码147个氨基酸的开放性阅读框架(openreadingframe,ORF).freelyces pombe的Ap4A水解酶(5, 5P1 , Ptetraphosphat hydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57个相同(52%)、76个氨基酸相似(69%)。Ap4A水解酶能将Ap4A底物不对称地分解为ATP和AMP。FHIT蛋白与Ap4A水解酶间的相似性提示FHIT蛋白可能也是一种酶。Barnes等［5］发现FHIT蛋白是一种典型的二腺苷三磷酸水解酶(5,.freelRNA脱帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽类似物，影响重要基因mRNA的翻译［5］。③FHIT底物复合物作用：FHIT蛋白还可与其底物APnA结合通过ApnAFHIT复合物产生抑癌作用。Siprashvili等［7］把野生型及突变型FHIT基因分别转染到缺少FHIT的肿瘤细胞系中，发现突变型FHIT (H96→Asn)编码的蛋白质无Ap3A水解酶活性，却同样能抑制肿瘤细胞在裸鼠体内的成瘤作用。因此认为FHIT蛋白质与其底物结合抑制肿瘤的产生可能比其水解酶活性更为重要。基于以上研究，Brenner等［8］提出了凋亡信号假说：即在正常情况下tRNA转移酶可以将氨基酸转移到tRNA上以完成细胞的增殖，而当细胞在应激等状态下时与ADP、ATP结合形成APnA，后者与FHIT蛋白结合发生构像改变而活化，水解腈成酸、氨等产物，这此产物又通过多种途径诱导细胞凋亡。Ishii［9］等研究FHIT发现诱导的凋亡需要启动Caspases8和Caspases9，还需要Bid的激活，也即FHIT同时参与凋亡的线粒体和Caspases8两条途径。④细胞周期阻滞，能发挥抑癌作用。有研究［10，11］表明，FHIT基因在细胞凋亡和细胞周期调控中发挥重要作用，在FHIT基因缺失的肿瘤细胞中导人FHITcDNA使FHIT蛋白重新表达，可引起阻滞于S期和G0/G1期的细胞数增多，凋亡细胞数增多，致癌性下降。Shi等［12］研究发现FHIT蛋白的C末端部分与hUBC9有关，且这种关系与FHIT的酶活性无关，已知酵母UBC9参与细胞周期S期和M期的退化过程，提示FHIT可能通过它与hUBC9之间的相互作用参与细胞周期的调控。 Chaudhuri等［13］研究发现，野生型和突变型(H96N)FHIT蛋白(无水解活性但有抑癌活性)对微管蛋白都有较强的结合力，两者都能大大增强微管相关蛋白的聚核作用，通过限制微管动态或干扰微管分散而阻止细胞有丝分裂过程，抑制细胞过度增殖，从而发挥抑癌功能。因此，FHIT蛋白可能通过上述或其他多种途径发挥抑癌功能。 3 FHIT 基因与肿瘤 FHIT 基因的异常改变见于多种肿瘤及肿瘤细胞系，尤其多见于致癌物暴露相关的肿瘤，如肺癌、宫颈癌、头颈部癌、食管癌、胃癌、结直肠癌等。 31 肺癌 肺癌中常见的FHIT基因异常改变包括:异常转录本、等位基因LOH以及蛋白表达的下调或缺失等。Sozzi［14］等应用RTPCR、DNA序列分析、LOH Souther