PTEN与妇科肿瘤论文.docVIP

　　PTEN与妇科肿瘤论文 徐韶杰(综述)，陈春玲，董稚明 【摘要】 妇科肿瘤是女性常见的肿瘤，其发生、发展与癌基因激活和抑癌基因失活关系密切。PTEN是新近发现的一种抑癌基因，其编码的产物具有磷酸酶活性，在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用，现就PTEN的结构、与细胞信号转导和细胞凋亡的关系及其在妇科肿瘤的发生、发展及治疗中的作用作一综述。 【关键词】 PTEN;妇科肿瘤;抑癌基因 PTEN(phosphatase and tensin homology deletion on chromosome ten)基因也称MMACI基因，是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因.freelRNA为5.5kb,在胎盘、心脏、脑、肺和肾等组织的表达水平较高。TGF-β具有快速下调基因mRNA表达作用 。同年，Steck等也发现了定位于10q23.3染色体上的抑癌基因，在多种肿瘤中有缺失和点突变，故命名为多种晚期癌突变基因(MMACI) 3、4。 蛋白结构决定其功能，近年对PTEN蛋白的晶体结构分析表明，PTEN具有多个结构域包括氨基酸(即N端)的磷酸酶结构域，中间的C2结构域和羧基端(即C端)结构域3个部分。N端的磷酸酶结构域，包括PTEN蛋白肽链的第1～185位氨基酸残基。该结构域含有使PTEN蛋白具有肿瘤抑制活性的磷酸酶基序及细胞张力蛋白(tensin)、辅助蛋白(auxilin)同源的序列，是PTEN发挥蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性所必需的。C2结构域(185～351位氨基酸)与磷脂结合，有利于PTEN蛋白在细胞膜上有效定位。羧基端(C端)包括肽链剩下的50个氨基酸，其分降解基序PEST序列及一个PDN基序，PTEN可与PDZ蛋白相互作用，这可能有利于PTEN蛋白质的稳定及与其他蛋白质相互作用5、6。 2 PTEN基因蛋白的功能 PTEN利用其脂质磷酸酶活性，使其底物3，4，5-三磷酸肌醇(PIP3)去磷酸化而失活，从而阻止PIP3与蛋白激酶B(PKB)的结合激活，诱导细胞凋亡和周期阻滞。此外，PTEN利用其蛋白磷酸酶活性，使局灶粘附激酶(FAK)脱磷酸，从而抑制整合素介导的细胞粘附和迁移。PTEN尚可使接头蛋白Shc脱磷酸而抑制生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的募集，继之抑制丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK), 从而抑制细胞的生长和分化。其编码蛋白质即蛋白酪氨酸磷酸酶，定位于细胞浆，具有磷酸酶活性，在细胞生长、发育、细胞信号传导和细胞凋亡等过程中起着重要作用7，8。当PTEN基因缺失、突变或表达失常时，就失去了对细胞生长、粘连、转移和浸润的调控，导致多种肿瘤的发生发展9。 2.1 PTEN调控细胞增殖周期 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是PI3K/AKT信号途径的上游调节激酶，一些细胞生长因子(如IGF、EGF等)与其细胞膜上的受体结合后激活PI3K，后者使二磷酸肌醇(PIP2)磷酸化成PIP3。PIP3作为细胞内第二信使，随后激活PI3K/AKT信号途径中的一系列激酶，进而活化PI3K/AKT，促进细胞生长，阻断凋亡。PTEN作为PIP3的磷酸酶，可使PIP2向PIP3的转化发生逆转，从而抑制PI3K的磷酸化作用，阻断AKT及其下游激酶的活性，使细胞周期阻滞在G1期或促使细胞凋亡，对细胞的生长起负调节作用。当PTEN基因发生突变或丢失而失活时，细胞内PIP3的水平增高，PI3K/AKT的信号传导加强，细胞无限增殖形成肿瘤10，11。因此可认为PTEN之所以能诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞，关键在于拮抗了PI3K/AKT信号途径。此信号途径与PTEN的动态平衡是机体对细胞增殖、存活进行分子调控的重要途径之一。若某些因素破坏了这个动态平衡，机体就可能发生肿瘤。 研究表明12，PTEN还通过选择性抑制有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径来调节细胞增殖、分化和凋亡。MAPK是胞浆蛋白，有酪氨酸磷酸酶活性，参与包括细胞生长、分化在内的一系列过程。目前鉴定出的五条MAPKs信号传导通路中，PTEN主要作用于以下三点：(1)PTEN表达主要抑制细胞外调节激酶ERK通路;(2)MAPK上游MEK、ras的活化以及SHC的磷酸化受PTEN抑制，但EGFR磷酸化不受影响;(3)被活化的下游成分MEK1过表达可拮抗PTEN对细胞扩散和局部突触的生物效应。 2.2 PTEN抑制细胞迁移 晚期转移性癌中，经常会观察到PTEN基因的丢失，这可能与PTEN基因参与调节细胞粘连和移动，从而负性调节肿瘤细胞的迁移和浸润有关。PTEN的蛋白磷酸酶功能可使FAK和SHC去磷酸化，而FAK与细胞持续性的定向迁移有关，SHC与细胞的随机迁移有关。Tamura等9、16认为PTEN通过其磷酸酶活性调控FAK和SHC的磷酸化来调节