Pyst1-rVH6在肿瘤研究中的进展及其在鼻咽癌研究中的展望论文.docVIP

　　Pyst1/rVH6在肿瘤研究中的进展及其在鼻咽癌研究中的展望论文 【关键词】 Pyst1/rVH6 肿瘤 鼻咽癌 Pyst1/rVH6是一种双特异性蛋白磷酸酶，是酪氨酸磷酸酶中最近发现的一个新的亚类，这个家族中的成员既能对磷酸化酪氨酸去磷酸化，也能对丝/苏氨酸残基去磷酸化。目前已知，大部分双特异性磷酸酶都在有丝分裂原激活蛋白磷酸酶信号途径(MAPKs)中行使重要生理功能。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内1，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明.freelotif)VXVHCXAGXSRSXTX3AYLM(X代表任意氨基酸) 。 近年来研究发现MKPs对作用底物即MAPK，有精确的选择性4，能够有效地催化经经典的生长因子激活的MAPKs如ERK1,ERK2去磷酸化，而对应激激活的MAPKs如p38,Janus激酶(JNK)无作用。Muda等5证实在哺乳动物中表达的MKP-3能够催化ERK家族失活。MKP-3对底物有很高的选择性，其选择性为ERK p38=JNK/应激活化蛋白激(SAPK)。 2 Pyst1/rVH6抗肿瘤效应 2.1 Pyst1/rVH6抗肿瘤机制 研究体外培养的PC12细胞发现，ERK被细胞外刺激激活后，其活性增高持续时间的长短决定着细胞对刺激的反应形式: ERK的短暂激活可使细胞增殖，而ERK的持续激活可使细胞分化［6］。因此，MAPKs的灭活与其被激活同样重要，而且也是受到严格调控的。MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基被其上级双特异性激酶磷酸化激活，一组双特异性蛋白磷酸酶可使同样位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，从而灭活MAPKs。Pyst1/rVH6使MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，在胞浆中选择性抑制灭活ERK1/2，抑制细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。这也是Pyst1/rVH6最受关注的地方，而哺乳动物细胞中广泛表达的JNK（Janus激酶）和P38则不具备这一特点。 经过广泛研究，Pyst1/rVH6是MKPs家族中最具特征的一个亚型。 首先，最为重要的是，FurukaRNA长散布重复片段却明显的减少了。绝大多数人类胰腺肿瘤细胞（约90%）都携带了激活的K-Ras突变体。Xu等8在人胰腺细胞系和八个胰腺癌案例中的五个案例（其中有四个为低分化腺癌）中发现，Pyst1/rVH6表达的缺失与Pyst1/rVH6基因内含子-1CpG磷酸胞苷酰(基鸟苷)序列的甲基化作用有关。 2.2 Pyst1/rVH6在肿瘤研究中的进展 由于目前的工艺技术无法得到足够量的Pyst1/rVH6蛋白，限制了其临床试验的研究，国内外相关的文献报道较少。在国内，尚未看到相关报道。在国外，很多学者较早在体外研究已经证实了Pyst1/rVH6的抗肿瘤作用，包括胰腺癌9、肺癌10、卵巢癌11等。近年来，在活体内的研究也取得了不少进展,尤其是发现Pyst1/rVH6与某些抗肿瘤药物的反应机制有关, Chan 等11在裸鼠卵巢癌的研究中发现，MKP3蛋白的缺失与泛素/蛋白酶体降解的活性氧（ROS）有关。活性氧在卵巢癌发展中的积累可能导致对Pyst1/rVH6表达的抑制，从而导致异常的ERK1 / 2通路的激活，从而促使卵巢癌细胞耐药，促进卵巢癌的发展。 Furukaong mammalian MAPKs．TIBS，1995，20：117. 2Stephen M. Keyse. Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs) and cancer. Cancer Metastasis Rev J ,2008, 27:253-261. 3Muda M,.freelps M, Schlegel KP-3, a novel cytosolic protein-tyrosine phosphatase that exemplifies a neitogen-activated protein kinase phosphatase.J. Biol. Chem.，1996，271, 4319-4326. 4Dickinson R J,uda M ,Boschert U,SmithA ,et al.Molecular cloning and functional characterization of a novel mitogen-activated protein kinase phosphatase,MKP-4. J Biol Chem,1997,272:5146-5151. 6Marshall CJ．Specificity o