上海交通大学学院医学实验设计与分析课程2012级4创新药物研发设计模式2010.pptVIP

创新药物研发设计模式;New Drugs;6-12 Years;新药研发过程;新药研发特点;;;;Atorvastatin;医药知识产权问题;医药领域的发明专利分类;Me-too 药物的定义;临床研究的内容与阶段（ICH E8）;;人力资源有限是许多亚洲国家药监部门面临的困境，必须通过合作来最大利用现有资源 类似的人群特点及历史文化使得亚洲国家有可能进行合作 ;宠凹柳隙龄朽跪丛愤邵蠕勾超脐循盘嘲栋窑邓麓镑腮惭那悔业茁捻缚竣澜上海交通大学学院医学实验设计与分析课程2012级4创新药物研发设计模式2010上海交通大学学院医学实验设计与分析课程2012级4创新药物研发设计模式2010;以临床为导向的临床开发模式;适应症?;安全性（非临床） ;临床开发过程中的风险控制;安全性 –好;细分临床研究阶段与关键决策点;对风险进行量化来帮助决策;利用技术手段早期预测，降低后期开发风险;应用生物标志物来预测疗效，降低后期失败风险 ;Introduction Simulation more than just PK/PD Simulate range of outcomes in Phase 3 Simulate to investigate sensitivities to key assumptions Simulate to assess feasibility of trial conduct ;Simulations not intended to replace clinical data Conducting Phase 3 always appropriate Simulation helps aid in design of trial by presenting possible outcome scenarios ;How to do modeling and simulation;Some real-world experience ;Bayesian Clinical Trial Simulation;自适应临床试验设计 (Adaptive Design);临床开发模式转变;国产创新药主要类型; 产品开发目标不清晰;※例：某植物中提取的单体化合物，拟开发为升白细胞药 理论依据：含有该单体的中药少有用作升白药物； 少有文献报道该化合物具有升白药理活性； 实验依据：已经完成的药效学试验升白作用似有似无； 缺乏与目前临床公认升白药物的对比； 潜在的过敏反应可能是一安全性问题； 半衰期非常短需要频繁给药； 立项背景：因为有成熟的提取技术，所以想开发成药物；因为其它适应症已被专利保护，所以选择一个新适应症。; ;机械套用法规要求的线性开发模式;※例：普通注射剂改脂质体、微球、乳剂 按照注册分类5临床研究要求设计，进行简单的药代或随机对照试验 ??类特殊剂型主要在于释药行为的改变，重点是否产生药代行为的变化？ 药代检测方法的局限性使得药代数据不能完全反映安全有效性 改剂型的主要目的是否达到还需要临床证实：降低毒性，提高疗效？ —各个方面的对比研究是关键 ;※例：改剂型改途径品种：拓扑替康、去氧氟尿苷口服制剂改静脉注射剂 问题：过去按四类新药管理，现在按二类新药管理，临床该怎么做？ 国外已经注射剂开发，虽未上市，但有大量临床试验数据，重复进行的必要性不大 重点在于分析已有的信息提示，合理设计 ; ※ 例某化合物–在临床设计中对非临床数据的应用;依据以往经验进行设计的惯性开发模式;※例 某抗肿瘤药，拟用于肺癌，完成Ⅱ期申报Ⅲ期 问题：Ⅱ期为单臂研究，单药组客观有效率仅2.6%，联合标准化疗（NP方案）组46.9% ，是否可以看作是本药具有协同作用？ 缺乏对照，无法肯定试验药在联合方案中的贡献； 历史数据提示NP方案有效率可达到50%； 本品作用机制尚不明确，与以往采用同样设计品种不完全相同 剂型与国外在研产品有差别 建议暂缓进行大样本Ⅲ期研究，首先进行小样本对照的研究以获得更大的有效性把握。 困惑：循序渐进式，还是大踏步式？;联合用药;统计学原理在方案中的设计相对薄弱;※例：某抗肿瘤药，拟用于肝癌，申报生产 以6个月生存率为终点指标-是否为可认可终点指标？ 以极低剂量为安慰剂对照-是否为可认可对照？ 中、高剂量组获得临床生存延长-是否有偏倚因素？ 两组初复治比例的不均衡-是否影响生存结果？ 重新进行亚组分析，亚组人群生存延长-统计方法是否运用得当？ 所拟定适应症是否为得到验证人群？ ;临床试验透明化;案例二：隐瞒上报相关研究资料;案例三：选择性发表;修订《赫尔辛基宣言》;GPP（Good