北医李睿医考：中毒性视神经病变新进展.docx

楔子视神经很容易受到药物、重金属（铅、汞、铊）、有机溶剂（乙二醇、甲醇、苯乙烯、全氯乙烯）、甲醇、二氧化碳甚至一些烟草等毒素的损伤。这一系列疾病被称为TON，其特征为双眼视力下降、乳斑束损伤、中央暗点、色视力下降。TON可被毒素触发，硫胺素（维生素B1）、核黄素（B2）、烟酸（B3）、吡哆醇（B6）、钴胺素（B12）、叶酸、含硫氨基酸蛋白等营养素缺乏可使之加重。比如营养不良、中毒，两者通常会使协同作用导致TON出现。营养不良性视神经病变（NON）和TON的临床图像较为类似，仅靠临床体征和症状往往难以鉴别。不论NON还是TON在经济发达的国家均较少见，但是发展中国家的不尽然，原因可能是此类地区的民众较多的暴露于环境及食物中的有毒物质，同时也可能存在营养不良因素。但是并未观察到TON存在种族、性别、年龄相关倾向。病理绝大多数TON的初始病变位置并不仅限于视神经，有可能起源于视网膜、视交叉，甚至视束。关于TON的病理生理机制尚不清楚，很有可能是不同物质通过不同方式对视神经的作用。但目前公认的途径，至少部分毒素是通过线粒体损伤、细胞内外自由基失衡来发挥作用。这也可解释TON与Leber遗传性视神经病变的相似性。众学者争论认为TON是获得性线粒体视神经病变。检查病史药物/毒素暴露史：工作环境（例如重金属、烟雾、溶剂）、摄入物质/食物、酒精及全身用药、社会史及嗜好（吸烟种类及量，饮酒）、饮食（如特殊食谱）、神经性厌食、胃肠道疾病、手术或贫血。糖尿病、肾衰竭、甲状腺疾病等代谢性疾病可通过蓄积毒素而影响TON的发生。家族史也需要记入在案，以便发现遗传性视神经疾病的蛛丝马迹。另外，如果怀疑酒精或药物成瘾，则需要向家属或朋友询问详情。需回顾是否存在肢体感觉障碍、关节问题等相关症状，此类症状可以反映毒性轴位神经病变及对小脑的毒性作用。患者主诉可如下：急慢性视力下降、感知对比度下降、持续或缓慢进展的阅读时中央模糊，色彩变淡（尤其红色）或整个颜色感知丧失。所有上述提到的症状均不伴有任何形式眼痛。查体TON的视力下降通常为双眼、进展性、无痛性下降。常以注视中心点出现模糊起始（相对暗点），然后逐渐进展加重，但是下降的程度各异，从轻微下降到个别重至无光感（NLP，如摄入甲醇者）。但多数患者视力可达到0.1及其以上。因为TON一般为双眼、对称性视神经病变，所以通常不会出现相对性瞳孔传入阻滞（RAPD）。只有在强光下，双眼的瞳孔才会有足够收缩，但是瞳孔的近反射正常。临床上，TON患者的瞳孔反射与正常人没有明显的肉眼可识别的差别。色觉障碍是TON的典型特征，可以通过色觉Ishihara盘及包括蓝色缺损在内的Panel D15检查发现。然而我们要时刻记着：至少有7%男性及0.3%的女性先天就存在色觉缺陷。TON色觉检测的结果常常较为典型，与获得性色觉缺陷不同，也不能归类于任何先天性色觉障碍疾病。在疾病早期，多数患者视盘表现正常，但是有些急性中毒者可出现视盘水肿、充血、视盘出血等。此后逐渐出现乳斑束的丢失、视盘萎缩，最初表现为视盘颞侧苍白。在可疑TON者，视野检查也有一定重要性，常为对称性中心盲点或暗区，起始则为相对暗点、周边视野健在，相对而言红色等有色视标比白色视标容易绘制视野图，视野缺损的边缘也较为圆滑。最好与有毒物检测经验的合法医疗和/或工业医疗中心联系。实验室指标检测包括全血细胞计数、血液生化、尿液分析、血清铅水平等，患者组织、体液中甲醇等特异毒素或代谢产物的测定，如若没有明确的毒物暴露史则需要进行血液及尿液毒物检测（如重金属检测等）。为除外NON需要进行血清B12（恶性贫血）、红细胞叶酸水平（整体营养状态）测定。其他可反映营养失衡的检测包括直接或间接的维生素检测、血清蛋白浓度、抗氧化水平测定。推荐进行血清梅毒检测。肝酶检测则可反映酗酒情况。影像学检查包括增强或不增强的视神经、视交叉的MRI，可除外压迫性病变，而典型的TON则完全正常的。摄入甲醇者可能会出现基底核的变性改变。视觉诱发电位（VEP）、图形视网膜电图（PERG）等电生理检查可能会有所帮助。VEP有助于早期、亚临床视神经病变与脱髓鞘疾病的鉴别。TON患者的VEP潜伏期常正常或接近正常，而P100的波幅则显著下降。而多数脱髓鞘疾病MRI也会观察到异常。PERG的P50、N95分别反映黄斑、视网膜神经节细胞的功能，可有助于明确VEP异常者的黄斑病变。ERG或多焦ERG可用于除外视网膜病变。ERG、对比敏感度及OCT测量的视网膜神经纤维层厚度可早期发现抗生素、抗代谢药物、抗结核药物等药物的亚临床毒性。TON的诊断建立于存在明确毒性因子、排除有类似临床表现其他病变的基础之上。需鉴别的疾病有营养不良性视神经病变、LHON、显性遗传性视神经病变、视交叉压迫性或浸润性病变、双侧炎性或脱髓鞘性视神经病变、黄斑病变/