代谢综合征与应激相关基因研究进展.docVIP

　　代谢综合征与应激相关基因研究进展 【关键词】 代谢综合征;应激;基因 代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以胰岛素抵抗为中心的多种代谢异常的集合，主要临床表现有腹型肥胖、高血压、血脂异常、高血糖等，是多重危险因素聚集的表现[1]。现代应激理论认为,应激是个体面临或察觉(认知、评价)到环境变化(应激源)对机体有威胁或挑战时做出的适应和应对的过程[2]。现代应激理论认为，一定程度、一定范围的应激对机体是有利的，但持久的慢性应激会使机体处于适应不良和易感状态，导致心身疾病[3-4]。大量证据表明，心理社会因素作为应激源可以引起明显的躯体症状，目前研究认为，MS是多种基因遗传因素和多种环境因素综合作用的结果[5]，心理因素与其发生、发展及转归都有着密切的关系[6-7]，目前研究发现许多基因及其多态性与MS、应激有关，本文着重从基因及其多态性的角度探寻应激与代谢综合征的相关性。 　　1 肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha;)基因 　　TNF-alpha;是一种具有多种生物学活性的细胞因子，与机体的炎症反应和免疫应答反应有重要关系。有研究发现其表达水平的调节主要集中在TNF基因启动子区域[8]。人类疾病细胞因子基因多态性( cytokine gene polymorphism in human disease) 数据库已报道了TNF-alpha;基因启动子区的8个SNP位点，还发现一些SNP位点的等位基因与某些感染性和自身免疫性疾病相关[9]。研究发现在肿瘤坏死因子alpha;基因启动区-308的多态性可直接影响肿瘤坏死因子alpha;的表达[10]。有学者研究提出TNF-alpha;是代谢综合征的一个候选基因[11]，人群研究也显示[12-13]血清TNF-alpha;过度表达与2型糖尿病及其血管病变的发生有关。TNF-alpha;基因第308位G-A变异可以增加血清TNF-alpha;的释放，增加胰岛素抵抗，从而参与糖尿病的发病，在MS的病理生理机制中可能起重要作用[14]。 　　另有研究发现TNF-alpha;是一个应激因子，有研究发现在演讲或考试应激后[15]血清中TNF-alpha;的含量明显升高， Ackerman等[16]人让受试者在假定被指控有偷窃行为情景下进行5min发言为自己辩护从而产生心理应激，随后对其外周血中测量发现TNF-alpha;含量增加，并在应激后60min仍保持较高水平，说明应激状态下血液中TNF-alpha;含量有所改变。 　　2 神经肽(NPY)基因 　　NPY是一种36个氨基酸组成的多肽，一些实验结果显示NPY与机体对应激的反应有关，而被认为是应激分子[17]。韩继阳等[18]对慢性应激抑郁模型大鼠的研究表明NPY在应激的情感及行为反应中发挥重要的调节功能，持续性的应激刺激能使NPY升高。有人报道NPY本身也可以作为一种神经递质产生一些对应激的反应[19]。应激时除在神经节及肾上腺髓质的NPY升高外，血浆中含量也增加，这种增加可以导致血管收缩，收缩的血管包括冠状动脉、脑动脉及其他的内脏血管，最终可引起血压的升高[20]。 　　Itokao等[33]研究发现过度活化的Ikappa;B/NF-kappa;B炎症通路是胰岛素抵抗的可能机制，Chen等[34]的研究结果也表明Ikappa;B是胰岛素抵抗发生的关键。Sils等[37]推测NF-kappa;B的激活最终是将肥胖、OSAS、胰岛素抵抗和MS相互联系起来的终点。Sugino等[38]发现NF-kappa;B介导了TNF在体内的细胞保护作用，它可能是通过调节锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)而参与了TNF的抗凋亡作用，NF-KB可能通过影响细胞因子的转录，参与了精神分裂症的发病[39]。Sun等[40]研究发现编码NF-kappa;B转录因子的RNA转录水平，在双相情感障碍的个体显著高于非情感性对照组，其RNA转录水平的增高，也见于一些精神分裂症和单相抑郁患者。 　　5 白介素6(IL-6)基因 　　IL-6分子量为21～26kD，是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。人IL-6基因定位7p21，全长5kb，含5个外显子和4个内含子，启动子区含有多个不同的调控元件，包括核转录因子-kappa;B(NF-kappa;B)、核转录因子-IL-6(NF-IL-6)、糖皮质激素、性激素等。有学者对肥胖大鼠的研究结果显示血清瘦素、IL-6显著增高，参与了肥胖相关的胰岛素抵抗[41]。对丹麦白人、美国白人[42]及高加索人[43]的研究发现IL-6R基因Asp358Ala多态性与T2DM间有一定的相关关系，但是Pima印第安人相似的多态性在肥胖与T2DM中无相关[44]，这种研究结果的不一致性可能是由于种群差异所致。闫彩凤