第二章药物合成工艺路线的设计和选择.ppt

盐城师范学院药学院制药工程系 化学制药工艺学 第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 第一节 概述 第二节 药物合成工艺路线的设计 第三节 药物合成工艺路线的评价与选择 概述 概述 一、工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 概述 二、工艺路线研究对象 1、专利即将到期的药物 2、即将上市的新药 3、产量大、应用广泛的药物 概述 三、设计和选择药物合成路线的意义 概述 新药开发经历的阶段： 新药审批材料对药物合成的要求： 概述 四、药物合成路线设计时应考虑的问题 药物合成工艺路线的设计 设计方法： 一、逆合成分析方法 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 一、逆合成分析方法 逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 以抗真菌药物克霉唑为例： 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 逆合成方法的基本过程 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。 合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 克霉唑的合成工艺路线设计： 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 克霉唑中间体的其它合成路线： 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成中常见的易拆键合点 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成中常见的易拆键合点 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 逆合成法的几个基本原则 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 逆合成法的几个基本原则 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 益康唑（econazole, 2-29）合成分析 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 追溯求原法设计合成益康唑 药物合成工艺路线的设计-逆合成分析方法 小结： 药物合成工艺路线的设计-类型反应法 类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与有机合成方法进行合成路线设计的方法。包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。该法适用于有明显结构特征和官能团的化合物。 药物合成工艺路线的设计-类型反应法 药物合成工艺路线的设计-类型反应法 药物合成工艺路线的设计-类型反应法 药物合成工艺路线的设计-分子对称法 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。 药物合成工艺路线的设计-分子对称法 药物合成工艺路线的设计-分子对称法 药物合成工艺路线的设计-分子对称法 药物合成工艺路线的设计-分子对称法 药物合成工艺路线的设计-模拟类推法 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。 药物合成工艺路线的设计-模拟类推法 药物合成工艺路线的设计-模拟类推法 药物合成工艺路线的设计-模拟类推法 药物合成工艺路线的设计-模拟类推法 药物合成工艺路线的设计-模拟类推法 * * 一、工艺路线 二、工艺路线研究对象 三、设计和选择药物合成路线的意义 四、药物合成路线设计时应考虑的问题 逆合成方法的基本过程 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。