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防治糖尿病的新靶点-胰高血糖素 报 告 人：林树梅 单 位：沈阳农业大学 时 间：2012年8月 双重激素假说 一直以来胰高血糖素作为胰岛素的拮抗激素， 其主要功能仅限于对抗胰岛素引起的低血糖症。 一、受体前干预法 Science. 1975 Feb 14;187(4176):544-7. Glucagon: role in the hyperglycemia of diabetes mellitus. Dobbs R, Sakurai H, Sasaki H, Faloona G, Valverde I, Baetens D, Orci L, Unger R. Abstract Glucagon suppression by somatostatin reduces or abolishes hyperglycemia in dogs made insulin-deficient by somatostatin, alloxan, or total pancreatectomy. 2.注射生长抑素 Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P. Glucose homeostasis during prolonged suppression of glucagon and insulin secretion by somatostatin.Proc Natl Acad Sci U S A. 1977 Jan;74(1):348-52. 3.胰高血糖素中和抗体 此法是利用外源性胰高血糖素抗体与体内的胰高血糖素结合，从而阻断内生胰高血糖素的效应，最终降低血糖。 Brand等于1996年用一种高容量、高亲和力的胰高血糖素单克隆抗体(Glu—mAb)分别在正常、四氧嘧啶(ALx)诱导的轻度和重度糖尿病的兔模型中进行实验，结果提示：这种抗体在正常动物中可以完全阻断外源性胰高血糖素诱导的高血糖；在轻度高血糖动物中，降低血糖也很明显；在血糖很高的l型糖尿病兔子，Glu—mAb仍然可以明显的降低肝脏葡萄糖输出，降低实验兔的空腹血糖(从2 1．2 mmol／1降至12．7mmoL／1)。 此外，Sorensen还在肥胖糖尿病小鼠中进行了研究，结果显示：在口服葡萄糖耐量试验中，急性的Glu—mAb干预可以使小鼠血糖曲线下面积明显下降；亚急性(5天)的Glu．mAb干预后可以使小鼠血糖下降、血浆甘油三酯浓度下降；而在慢性(14天)Glu—mAb干预后，小鼠的糖化血红蛋白下降了1％。以上实验均较有力的证明，胰高血糖素在2型糖尿病的空腹及餐后高血糖形成机制中有重要的作用，运用胰高血糖素抗体来降低胰高血糖素的效应，可以较好的达到控制2型糖尿病的效果。 4.激素原转化酶（PC2） PC2基因敲除 Webb等的研究显示：PC2基因敲除的小鼠出现血胰高血糖素明显降低，出现轻度持续的低血糖，并出现代偿性胰岛A细胞增生，当用微量渗透泵或者腹腔内小剂量注射胰高血糖素后，血糖恢复正常，且较长时间应用后，胰岛A细胞的形态恢复至与野生型小鼠类似。（Webb等，2002） 二、受体干预法 1.受体阻断剂 胰高血糖素受体阻断剂的作用机制主要是通过与机体内源性胰高血糖素竞争性的结合，从而抑制胰高血糖素介导的腺苷酸环化酶的活性、减少肝糖输出、降低空腹血糖水平、改善糖耐量。受体阻断剂根据分子结构分为肽类化合物和非肽类小分子化合物。Johnson等于1982年首次报道了THG(一种肽类胰高血糖素阻断剂)，可以明显降低糖尿病大鼠的血糖(Johnson等．1982)。Yang等研究显示：给小鼠腹膜内注射des—His-胰高血糖素(一种肽类胰高血糖素受体阻断剂)可结合约78％的肝胰高血糖素受体；口服给予10 mg／k g和30 mg／kg的A化合物(一种非肽类小分子胰高血糖素受体阻断剂)，可占据肝脏65％～70％的胰高血糖素受体，两者均可显著减少外源性胰高血糖素诱导的血糖升高。值得注意的是，如果仅给予口服3mg／kg小剂量A化合物时，仅能占据肝脏约39％的胰高血糖素受体，不能阻止外源性胰高血糖素诱导的血糖升高效应(Yang等．2002)。此研究说明： 胰高血糖素受体主要分布在肝脏，若能有效的阻断大部分肝脏胰高血糖素受体，就可达到理想的降糖效果。更令人可喜的是，Petersen等发现一种非肽类小分子化合物Bay 27-9955在健康成年男性中，可以有效地阻断外源性胰高血糖素引起的葡萄糖生成增多和血糖升高(Petersen等．2001)。这也是迄今唯一在人类进行的胰高血糖素受体拮抗剂的药物，虽然还需要更多的临床试验来证明疗效，但是无疑给学者们探寻有效的人