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雌激素结构活性的基本要求 Schueler（1946年）提出： 刚性甾体母核两端的富电子基团 （-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855 nm； 分子宽度应为0.388 nm。 雌二醇 己烯雌酚 异黄酮 三、非甾体雌激素及抗雌激素 1.雄性激素 睾酮 Testosterone 17?-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。 最早获得的天然雄性激素纯品。 2.同化激素 17?-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。 副作用是男性化及对肝脏的毒性。 苯丙酸诺龙 19 3.抗雄激素药物 5?-还原酶抑制剂 5?-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要酶，选择性的抑制5?-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。 临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。 雄性激素受体拮抗剂 能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。 临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。 1.天然孕激素 孕甾-4-烯-3,20-酮 睾酮 用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。 黄体酮 醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药 19-去甲睾酮类孕激素 米非司酮与炔诺酮 11?位取代一个体积大的二甲胺基苯基，增加了与孕激素受体的亲和力并提高了稳定性，是成为抗孕激素的活性的主要原因； 在17?位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化学稳定性，也增加了其亲和力； ?9,10双键的引入减弱了孕激素的活性，并且使整个甾体母核的共轭性增加。 抗孕激素 天然肾上腺皮质激素的结构特点 以孕甾烷为基本母核 3,20-二酮、21-羟基 11-位含有羟基或羰基 4,5-位有双键 17位可有?-羟基 氢化可的松 雌二醇 睾酮 黄体酮 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 氢化可的松 Hydrocortisone　 11?，17?，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 黄体酮（Progesterone）的11? ，17?及21位的三羟基取代物 11-酮： 可的松 体内胆固醇经17?-羟基黄体酮在酶促下生物合成。 17?-羟基黄体酮 目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。 氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改造的先导化合物。 结构修饰 糖皮质激素的构效关系 6?位引入甲基能增加皮质激素活性，引入?-F增加糖皮质激素的活性 C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性 ＝O转变为?-OH时才具有活性 ?-OH， ?-CH3或 ?-CH3时，增加糖皮质激素活性，降低盐皮质激素活性 引入?-F， 既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性 第十二章　维生素Vitamins 维持人类机体正常代谢机能所必需的微量营养物质。 人体内不能合成或合成量很少，必需由食物中供给。 不是机体组织的原料，也不是能量来源。 主要作用于机体的能量转移和代谢调节。 化学性质不稳定 绝大多数是酶的辅酶（Coenzyme）或辅酶的组成部分。 参与多种类型的代谢反应。 一、维生素A类 药理及应用: 维持弱光中人视觉，缺乏时出现夜盲症； 诱导控制上皮组织的分化和生长的作用，缺乏时上皮组织表面干燥、变厚、屏障性能降低，出现干眼症、牙周溢脓等； 参与类固醇的合成，是骨骼生长、维持睾丸和卵巢的功能、胚胎发育必需； 还具有抗氧化作用。 维生素A的化学稳定性 易被空气氧化， 紫外线、加热或有金属离子可催化氧化反应 贮存于铝制容器，充氮气密封置阴凉干燥处保存，也可以溶于含有维生素E的油中，或加入稳定性（抗氧化化剂等）。 保存在棕色瓶中， 烯丙醇对酸不稳定，生成脱水维生素A而失活 鉴别 11Z型-视黄醛 11Z型视黄醛是构成视觉细胞的感光物质 与视蛋白结合成视紫红质，以维持弱光中人视觉 维生素A缺乏时，视紫红质合成受阻，出现夜盲症 二、Vitamin D类 1800年开始已了解儿童佝偻病与日光照射有关。 1922年，Mccollum发现在热鱼肝油中通入氧气仍有抗佝偻病作用，并进一步发现了在鱼肝油中存在对热稳定的而不能被皂化的甾体部分，这种物质后来被命名为Vitamin D。 1930年成功分离得到Vitamin D2； 1932年分离得到Vitamin D3并确定结构；1960年全合成成功。 Vitamin D是一类抗佝偻病维生素的总称，种类很多，目前至少有10种，主要是D2和D3。 维生素E的还原性 ?-生育醌 [o]