FAK在组织损伤中的研究进展及其法医学意义论文.docVIP

　　FAK在组织损伤中的研究进展及其法医学意义论文 张新安，张曙光，宋吉锐，张日辉，周玫 【摘要】 在细胞内部，当黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）受到细胞外刺激时，即被激活而发生磷酸化，磷酸化的FAK激活下游的因子而改变细胞行为。FAK是细胞内部重要的信号转导分子.freelology 2）蛋白结合的部位。位于C-端的两个富含脯氨酸区：PR1和PR2，是含有SH3结构域的蛋白质的结合部位，如Cas（Crk-associated substrate）等。这些C-端区域都是FAK发挥信号功能的关键部位［2］。 1.2 FAK信号传导通路的激活与细胞周期调控机制 Zhao J等［3］发现NIH3T3细胞中FAK突变体通过与内源性FAK竞争结合黏着斑处的信号分子（如Src），可导致细胞周期停滞于G1期，揭示FAK在调节细胞周期中的作用。同时应用cyclinD1启动子荧光酶分析，证实FAK在转录水平调节cyclinD1表达。活化的cyclinD与细胞周期蛋白依赖激酶4/6 （cyclin-dependent kinase4/6, CDK4/6）结合，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，导致原与去磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白结合的转录因子E2F-1/DP-1异二聚体释放，激活与S期DNA合成相关基因的转录，使细胞进入S期。这样，FAK参与完成一个细胞周期的调节。 整合素（integrin） 是一类重要的细胞表面受体家族,其与细胞外基质（ECM）配体结合后，促使黏着斑形成。整合素β1、β3和β5亚基的胞质端与FAK的N端区结合，从而引起FAK构象的改变，使激酶结构域处于活化状态。同时，Tyr397自身磷酸化，消除了Src的自体抑制，活化的Src催化FAK的Tyr407、Tyr576、Tyr577和Tyr925磷酸化，使FAK完全活化，FAK与Src结合形成FAK/Src复合体后FAK被激活，激活的FAK一方面磷酸化桩蛋白（Paxillin）和Cas的酪氨酸残基，通过接头蛋白Crk的SH3区与C3G结合，而C3G是公认的Ras鸟苷酸交换因子，进入Ras途径；另一方面，FAK/Src复合体导致Tyr925磷酸化，磷酸化的Tyr925处肽模体TENN可与另一种接头蛋白Grb2结合，Grb2的SH3结构域可与另一种鸟苷酸交换因子SOS（son of seven-less）结合，进入Ras途径 ［4］。由此可见，磷酸化FAK通过以上两种途径均可激活下游的因子，完成FAK信号传导过程。 2 FAK信号传导通路的法医学意义 目前学者对FAK信号传导通路研究，主要涉及中枢神经系统损伤、皮肤损伤和骨骼肌损伤等。FAK信号传导通路在这些组织损伤中的作用特点与规律应用在法医学上，具有十分重要的意义。 近年来，有关脑缺血再灌注损伤和脑创伤的研究较多，研究者认为细胞信号传导参与调节中枢神经系统神经细胞的损伤。Ziemka-Nalecz等［5］建立沙鼠前脑短暂性脑缺血损伤模型，利用, Gubao CD, Zheng J. Structural features of the focal adhesion kinase-paxillin plex give insight into the dynamics of focal adhesion assembly. Protein Sci, 2005, 14（3）: 644-652. 2 ol Biol, 2005, 347（5）: 1005-1014. 3 Zhao J, Pestell R, Guan JL. Transcriptional activation of cyclin D1 promoter by FAK contributes to cell cycle progression. Mol Biol Cell, 2001, 12（12）: 4066-4077. 4 iyazu M, Xiang P, et al. Stretch-induced cell proliferation is mediated by FAK-MAPK pathka-Nalecz M, Zaleia effects FAK-coupled signaling in gerbil hippocampus. Neurochem Int, 2007, 7（4）: 287-285. 6 张晓燕，杨金升，谷有全，等. 细胞外信号调节激酶在局灶性脑缺血中的表达. 第四军医大学学报, 2007, 28（2）: 104-107. 7 Roy S, Khanna S, Nallu K, et al. Dermal ulates dermal fibroblast proliferation and J Patho