化学原料药合工艺开发及其工艺验证-20141204.ppt

葛纪龙 常州四药制药有限公司 2014.12;一、引言二、化学原料药实验室工艺开发过程三、生产工艺验证过程 关键步骤和关键工艺参数的确认 工艺验证方案 工艺验证报告 四、结束语;期望就以下几个问题对大家有所帮助： 基于QbD理念，怎样开展实验室合成工艺研究？ 怎样识别关键工艺参数？ 怎样确定原料药的杂质谱？ 基于QbD理念，怎样制订生产工艺验证方案？ 基于风险评估，怎样判断研发阶段生产工艺验证结果是否通过？ 怎样判别产品或溶剂回收能否接受？;鳞悄耸委池咳渐巴亚贿笔参裁漫孟斟嫡论宠稼蓟阻叭蔽扦叔寞羹譬伎珠速化学原料药合工艺开发及其工艺验证学原料药合工艺开发及其工艺验证国内化学原料药工艺开发的一般状况: 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏重现性、缺乏生产放大的可行性。 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。 存在问题: A、质量源于设计的理念在开发过程中并没有落到实处。 B、关键工艺参数未进行充分优化研究。 ;C、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施过程冒很大的风险。 D、工艺验证仅仅是走形式，没有达到目的，其主要表现为： 对起始原料、中间体及最终产品的关键质量属性没有全面抓住； 对关键工艺参数识别，及其理解不到位； 验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分； 工艺验证的指导思想有误区------总以为无偏差才是最好的； 工艺验证是否通过的判据存在问题------应基于风险评估，符合科学及符合有关法规。不是简单的指标评估。; 参照有关法规及技术指导原则进行开发，如ICH Q7a、 ICH Q11、药审中心发布的有关技术指导原则等。 初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调研入手，其主要需要考虑的内容有如下七个方面：;甩漏伐援襟决东刑吴曙篱舌测掐豆帮寥恋旁码炯础揉执蜡帘廖辊狸拔螟专化学原料药合工艺开发及其工艺验证学原料药合工艺开发及其工艺验证第一轮研究：尝试性实验室研究 目的：评估合成路线的可行性，确定合成路线 1、确定起始原料（包括来源、质量情况）。 2、投料量一般在1g至20g。 3、建立反应过程控制方法，中间体质量控制方法。要求控制方法要简单、快速。 4、尽快获得最终目标产品，确证其化学结构。 举例1;第二轮研究：对实验室工艺进行优化研究 研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数，找到合适的工艺参数范围。举例2 研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和去除情况。 举例3;3、成品精制是对原料药质量影响最大的步骤，早期研究时就必须深入研究。 选择精制用溶剂 研究析晶工艺 研究固液分离方法 研究干燥方法 研究成品的晶型、引湿性等;进一步完善过程控制，起始原料、中间体和成品的分析控制方法。深化对各物料的关键质量属性的理解。 该轮研究的投料量可在10g至100克。 通过制备或外购获得起始原料、中间体和成品对照品。 确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后制备的成品进行初步稳定性研究。 初步建立起始原料、中间体和成品杂质谱，明确各杂质的来源（原料带入？副产物？降解产物？） ，去除的难易程度，存在的一般水平。 举例5;第三轮研究：初步制订生产流程，开展工业化适应性研究 工业化生产的安全性考虑； 工业化生产的环境保护考虑； 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响； ;对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应，须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。举例6 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的耐热性。 举例6a 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离方式，应研究物料性质和固分离方式。 ;4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7 5、研究物料加入方式、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。在车间生产可能存在的问题： 传