β淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制论文.docVIP

　　β淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制论文 【关键词】 阿尔茨海默病 β淀粉样蛋白 细胞凋亡 0引言 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状. 现在许多国家包括我国的人均预期寿命达到70岁. 由于老年痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延长，老年痴呆的发病率也大大增加. 因此，对于AD发病机理和防治的研究近些年来已经成为国内外关注的热点. AD的主要病理特征有，在大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白(amyloidβ protein, Aβ)聚集形成的老年斑（SP），Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(NFT)以及脑皮层和海马区神经细胞减少. 随着研究的逐渐深入.freelyloidβ protein 42, Aβ42)和β淀粉样蛋白40 (amyloidβ protein 40 , Aβ40)2种形式存在. Aβ的羧基端自聚形成核因子，以核因子为核心的β片层折叠，形成透明状的Aβ原纤维，再经过连续的β片层折叠，最终形成可以用电镜观察到的Aβ纤维丝. 最近的一项研究通过电子显微镜和固态核磁共振的方法对Aβ40进行检测，结果表明在同一区域内Aβ40存在多种形态和分子结构，不同形态和分子结构的Aβ40神经毒性有明显差异［1］. 还有研究证实，凝聚的Aβ无论是电子显微镜下可以看到的Aβ纤维，还是电镜下缺乏可见形态的Aβ原纤维，对神经元都具有毒性［2］. 但是Aβ寡聚体的毒性比Aβ纤维的毒性大很多，可以快速引起大量的神经细胞死亡［3］. 另外有研究发现，高胆固醇饮食可以年龄依赖性的增强Aβ的毒性作用［4］. Aβ是由正常存在于细胞膜上的淀粉样蛋白前体（APP）在β和γ蛋白酶的作用下水解形成的Mr 4000左右的蛋白. APP是一种广泛存在于全身组织细胞上，并具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白，Mr(110~135)×103. APP在神经元细胞膜上主要位于突触，其功能现在尚不清楚. 最新的一项对培养的海马神经元的研究显示，缺少了APP的神经元突触传递将会增强［5］. 现已明确了4种能影响APP/ Aβ代谢通路，导致AD患者脑内Aβ释放增多和(或)沉积增加的基因，即APP,早老素1(PS1),早老素2(PS2)和载脂蛋白E(Apo E)基因［6］. 目前发现有5种APP基因突变导致AD发生. 除了APP基因突变造成的Aβ过量产生以外，Aβ自身的清除和降解代谢障碍也是Aβ沉积的重要原因. 一项新的研究显示，Aβ可以抑制脑中大分子量蛋白酶的活性，从而使Aβ无法降解，这样Aβ就进入了一个沉积的恶性循环［7］. 另一项针对单核巨噬细胞的研究显示，AD患者单核巨噬细胞对Aβ的吞噬清除能力下降，导致Aβ无法及时有效清除，进而产生免疫反应［8］. 近年来还研究阐明了锌肽酶家族是清除降解Aβ的主要水解酶，它在AD发病中的意义和在治疗中的作用己经受到研究者的关注［9-10］. 此外，老化、机体对神经生长因子(nerve grotDNA)编码着细胞色素氧化酶（COX）的3个最大的亚基(COX I, COX II, COX III). 由于mtDNA缺乏组蛋白的保护，且位置靠近易产生自由基的线粒体内膜附近，所以极易受到自由基的攻击发生突变，进而影响COX的活性. 作为电子传递链复合体IV的COX的主要作用是将电子转移给氧分子形成水并产生ATP，其活性被认为是同神经元的功能活动呈正相关的. Cardoso 等［11］发现在AD患者的血小板和脑中COX发生了特异性的下降. Aβ本身可以产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，也可以通过多种途径诱导ROS的产生，使神经细胞胞浆中自由基浓度升高，从而使脂质过氧化,形成脂质过氧化物，如醛基、酮基等. 研究证实，APP和Aβ氧化胆固醇可以产生7β羟基胆甾醇，7β羟基胆甾醇可以在nmol浓度即产生神经毒性，并且进一步产生氧化应激［12］. 当线粒体和内质网的膜结构氧化损伤后，将使大量Ca2+进入胞质. 同时，Aβ还可以刺激神经细胞使大量Ca2+内流，细胞将发生Ca2+超载，使线粒体发生肿胀. 这样，由Aβ产生的ROS和Ca2+超载对线粒体所产生的损伤可以导致线粒体的功能障碍，造成mtDNA的缺失或突变，进而影响COX的活性. 由于COX是电子传递链的关键酶，其活性的下降会直接导致电子渗漏的大量增加以及ATP水平的下降，从而进一步使一氧化氮（NO）产生增多和Ca2+内流增加，损伤线粒体. 线粒体的功能下降还会使更多的APP被加工为有毒性的Aβ，进一步的对线粒体产生损伤. 这样就可以把这个线粒体受损的过程想