肾脏病研究所难治性肾病综合征治疗应注意的问题培训讲义.pptVIP

* 环磷酰胺（CTX） 原理 肾脏排泄（95%） 用法：用于原发和继发性肾脏病 1-2mg/kg/d，Bid 0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA 肝脏 羟化酶 CTX 丙烯醛 结合DNA 磷酸酰胺氮芥 膀胱毒性 转录和翻译 瘤可宁（苯丁酸氮芥） 原理 国外治疗难治性肾病综合征有效 本科用于治疗MN效果差 可维持用药 剂量：0.1-0.2mg/kg/d 瘤可宁 苯乙酸氮芥 结合DNA 转录和翻译 CTX和瘤可宁临床应用的注意事项 胃肠道症状较常见 性腺抑制与累计剂量和年龄相关 骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率↑ 监测血常规 肝损害 监测肝功能 CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 充分水化 2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% 终生监测尿常规 Immunophilin (亲免素) 结合剂 Immunophilin—可结合一系列免疫抑制剂 环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） Immunophilins Cyclophilins：结合CsA FK506 结合蛋白（FKBPs) 结合FK506和雷帕霉素 Parvulins Calcineurin（钙调磷酸酶） CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点 CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂 Calcineurin CsA/CyP FK506/KFBPs - TCR Src, Syk, Adaptors PLC? Ca 2+ NFAT MEF2 NF?B T-cell activation Cytokine gene transcription CsA和FK506的特点比较 Cyclosporine Cyclic undecapeptide Binds cyclophilins Does not bind FKBPs Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of cyclophilin rotamase activity Regulate gene transcription Tacrolimus Macrolide antibiotic Binds FKBPs Does not bind cyclophilins Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of FKBP rotamase activity Regulate gene transcription 环孢素 二线药物 用于难治性肾病综合征 用法 5mg/kg·d，分2次口服 血浓度谷值100-200ng/ml 2-3个月后缓慢减量 共服半年左右 副作用 肾毒性 肝毒性 高血压 高尿酸 多毛 牙龈增生 价格昂贵 CyA的肾毒性 血管损伤（内皮细胞损伤） 血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过 慢性CsA肾病 PTC 间质成纤维细胞 CyA + + ↑TGFβ Tubulotoxicity 间质纤维化 ↑Collagen Synthesis ↑MMP Activity ACEI - ↑IGF-I - FK506 已经应用于器官移植 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 国内多家临床观察 难治性肾病综合征 北大医院已经启动膜性肾病的临床观察 FK506治疗狼疮肾炎的初步观察 5例弥漫增殖性狼疮肾炎 FK506 开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml） 强的松 初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量， 6个月减至10mg/d-15mg/d 观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004 疗效及安全性 2例完全缓解，3例部分缓解 SLEDAI：18±1.22下降为4±2.83 血清白蛋白全部恢复正常：早 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 肾功能恢复或保持正常 4例重复肾活检，AI由15.25±4.92显著下降为3.25±1.71 副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。 刘玉春等。中国实用内科 2004 治疗前后肾脏病理的变化（6月） 治疗前 治疗前 治疗后 吗替麦考酚酯（MMF） 免疫抑制剂，二线用药 选择性抑制T、B淋巴细胞 近期短期治疗肾病综合征的初步经验 对于激素依赖型、激素抵抗型有效 可使激素顺利撤下 副作用可耐受 价格昂贵 吗替麦考酚酯（MMF） 高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢