ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗-培训课件.pptVIP

* 选择性或联合阻断ACE和AT1 受体对于Ang-(1-7)的影响 ACE的慢性抑制会增加高血压患者或遗传型高血压动物的血浆Ang-(1-7)浓度。27,28 Yamada等给予21只自发性高血压大鼠（SHR），18只Sprague-Dawley (SD) 大鼠以及36只mRen-2 转基因(TG+) 大鼠(ie no renin)。27 与对照组（安慰剂治疗）相比，赖诺普利，氯沙坦或两药联用均可显著增加血浆Ang-(1-7)水平（P0.01）。但赖诺普利治疗组的TG+ 大鼠的基线血浆Ang-(1-7)水平高于SD 大鼠。 在大鼠种系间， Ang-(1-7) 水平的最高值出现在TG+ 大鼠组。在每个种系内，Ang-(1-7) 水平的最高值则出现在赖诺普利单独或与氯沙坦联合治疗组。与对照组大鼠相比，赖诺普利治疗组的SD大鼠、SHR、 TG+ 大鼠的血浆Ang-(1-7)浓度分别升高68％ (P 0.02)，76％ (P 0.0001)和55% (P 0.005) 。 这些数据表明ACE是与Ang-(1-7)代谢相关的主要酶。 * 阻断Ang-(1-7) 受体使盐耗竭高血压大鼠的血压升高 Content Points: 内容要点： 无盐饮食可刺激RAS的活性并增强ACEI和ARB类药物的抗高血压作用 给清醒状态的已维持12天的低盐饮食的自发性高血压大鼠静脉注射选择性AT(1-7) 受体阻滞剂 [(D-Ala)-Ang-(1-7)]，产生了剂量依赖型的动脉血压升高。24 AT(1-7) 受体拮抗剂对于盐摄入正常的高血压动物则没有影响。 这些发现表明Ang-(1-7)调节Ang II升压作用的内在机制与饮食盐的摄入量有直接关系。 * Ang-(1-7)和Ang II 对血管平滑肌细胞生长的不同作用 Content Points:内容要点： Freeman 等对培养的血管平滑肌细胞（VSMC）的研究证明Ang-(1-7) 和Ang II 对于VSMC的生长起到互为相反的作用。23 如幻灯所示，与对照组相比， Ang-(1-7) 减少了标记的胸腺嘧啶的摄取量，这表明VSMC的增生减少了。 与此相反，Ang II的浓度增加则刺激更多胸腺嘧啶的摄入。 * Ang-(1-7) 加强ACEI和ARB的降压疗效. Iver等研究了接受口服赖诺普利和氯沙坦长期治疗的SHR，静脉注射特异性单克隆Ang-(1-7)抗体 (Ab) 后对其血压的影响。28 注射 Ang-(1-7) Ab 导致经长期抑制Ang II形成和活性的治疗后下降的动脉血压出现部分及显著的回升。此种反应的特异性已由联合注射非选择性Ang II 受体拮抗剂 ([Sar1, Thr.8]-Ang II)后对这些大鼠的血压无明显影响的结果所证明。 这一发现表明Ang-(1-7) 有助于因ACE 和 AT1 受体阻滞而产生的抗高血压机制。这些数据进一步提示Ang-(1-7) 可能是导致组织内缓激肽和一氧化氮活性增加的主要机制，是可决定RAS阻滞而产生的抗高血压疗效的最重要的信号通路。 * * ACEI对靶器官的良好保护作用，不仅得益于其对RAS系统的抑制，同时还得益于其对KKS系统的激活。 KKS系统：降压系统的重要组成部分，并参与水钠平衡调节。由激肽原、激肽释放酶、激肽和激肽酶组成；激肽受体分为B1和B2，B1受体主要在炎症时表达；B2受体介导激肽的大多数心血管效应。肾脏含有KKS的所有组分。 激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(Bradykinin，BK)，BK作用于B2受体，升高NO、前列环素、EDHF（内皮衍生超极化因子）和tPA，引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用，拮抗AngII的不良作用。 与RAS一样，KKS也存在于血浆和组织中。1 循环的血浆系统在血液凝结级联事件中起主要作用，而组织系统则通过缓激肽B2 受体发挥一系列重要的心血管作用。 * 存在于血管壁局部的KKS已被发现。2 在体内，缓激肽是刺激血管内皮释放tPA的最重要的强刺激物之一。3 另外，缓激肽通过刺激一氧化氮（NO）、前列环素以及内皮源性超极化因子(EDHF) 的合成和释放，还能导致血管扩张，并抑制血小板粘附和平滑肌细胞增生。 * * * 阻断缓激肽B2 受体可降低冠状动脉的基础张力 为了研究缓激肽控制血管收缩的机制，Groves等在15名非流量限制型冠状动脉狭窄患者的左主冠状动脉内灌注B2 受体阻滞剂icatibant。5 B2 受体的阻滞导致冠状动脉内腔面积在近端(P 0.001) 、中段(P 0.001)和远端(P 0.05)均显著减少。 研究者据此推论组织缓激肽与基础状态下人类冠状动脉循环的血管收缩反应的介导有关。 * 使用ACEI后，通过缓