TLR与慢性炎症性疾病-培训课件.pptVIP

TLR与慢性免疫性 炎症性疾病 雷俊霞 中山大学中山医学院 2011，10 1、 病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） 一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，其可被非特异性免疫细胞所识别。如脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖等。 几个概念 2、模式识别受体 (pattern-recognition receptor，PRR) 是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。 几个概念 3. Toll样受体 （Toll-like receptor，TLR） 属一类重要的信号转导型PRR，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，连接天然免疫和获得免疫的重要受体，现已发现13种。 几个概念 胞外区含一段保守序列，乃TLR识别微生物 PAMP的区域； 胞内区含有与IL-1R胞内信号转导区高度同源 的结构域，此与信号转导有关。 TLR分子结构特征 TLR 配体 dsRNA 内源mRNA PolyI:C 结核杆菌三酰基酯肽 脑膜炎球菌可溶性成分 肽聚糖 脂肽 大多数PAMP结构 HSP Bruce A. Beutler TLR 分布 单核/巨噬细胞、B、T、DC以及呼吸道和消化道上皮等免疫相关细胞。 TLR 的生物学功能 在天然免疫中的作用 增强吞噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤力 引起与免疫有关的细胞因子和趋化因子的释放 介导一些抗微生物的肽类产生 ? ? TLR 的生物学功能 对特异免疫的影响 诱导DC成熟，但也有相反实验结果 可诱导向Th1/Th2分化，通过作用于DC或B细胞调控；或者直接作用于T细胞。 诱导调节性T细胞（Treg)活化 其它：影响免疫记忆的时间和强度，激活Tc等 ? ? TLR 与慢性免疫性炎症疾病 慢性免疫性炎症疾病 自身免疫疾病：RA、SLE、多发性硬化、I型糖尿病、牛皮癣等 对外界抗原过度反应引起的疾病：支气管哮喘等。 ? ? TLR 与慢性免疫性炎症疾病 TLR与RA和强直性脊柱炎： 在患者PBMC和滑膜细胞均发现TLR2，4和相应配体表达升高； TLR可调节参与RA的关键细胞功能。触发促炎因子IL6，8， TNF-?，趋化因子，ICAM-1和金属蛋白酶等； 用TLR配体（DNA、polyI:C、坏死滑膜细胞RNA、CpG-DNA、肽聚糖） 可诱导或促进炎症； 用抗TLR2抗体或infliximab和VIP下调TLR表达、信号激活或炎症因子表达，有治疗效果。 此外，TLR的基因多肽性也有关。 ? ? TLR 与慢性免疫性炎症疾病 TLR与哮喘： 一方面某些TLR及配体可改善哮喘症状： TLR9配体CpG-ODN可激活B细胞产生Ig，刺激DC产生Th1细胞因子和趋化因子，诱导IDO活性，减轻哮喘症状。 DC上的TLR9激活可诱导调节性T细胞发育。 呼吸道TLR2激活也可诱导向Th1极化，抑制Th2类细胞因子；但是也有结果与此相反。 ? ? TLR 与慢性免疫性炎症疾病 TLR与哮喘： 另一方面某些TLR及配体与哮喘发生和加重有密切关系： 呼吸道平滑肌细胞上TLR介导的促炎反应（如产生IL-8或噬酸性粒细胞趋化因子）加重哮喘。 PolyI:C激发小气道上皮细胞TLR1，2，3表达上调和促炎反应。 LPS对哮喘形成和程度存在剂量依赖关系，其暴露剂量可以决定机体产生炎症反应的类型。 ? ? TLR 与慢性免疫性炎症疾病 TLR与哮喘： TLR基因多态性或突变导致TLR构象和功能改变也参与哮喘发生： TLR2，4，6，9的某些等位基因被发现与哮喘发作倾向有关。 ? ? TLR与炎症性肠病（IBD）： 是一组慢性、特发性、复发性及组织破坏性的疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、克罗恩病(Crohns disease, CD),以肠粘膜的T细胞功能障碍和炎性细胞浸润为特征,并最终导致远端小肠和结肠粘膜的破坏 TLR 与慢性免疫性炎症疾病 TLR与炎症性肠病（IBD）： ?constitutively or inducibly expressed throughout the whole GI tract by a wide variety of cell types, inc