从传统化疗到靶向治疗资料.ppt

从传统化疗到靶向治疗 近代肿瘤内科治疗的重要里程碑 20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 20世纪50年代 环磷酰氨、氟尿嘧啶 20世纪70年代 顺铂、阿霉素 20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶 － 抑制剂 21世纪初 分子靶向治疗 传统化疗药物作用机制 氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构。 氟尿嘧啶：影响核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制剂） 紫杉类药物：作用于有丝分裂M期，干扰微管蛋白合成。 伊立替康、拓扑替康：拓扑异构酶抑制剂 传统化疗药物毒性详解 ①血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药物的“重点”打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。 ②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。 ③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。 ④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。 导致不育的可能。 传统化疗的“定势思维” 乳腺癌：紫杉类，阿霉素 肺癌： 铂类(顺铂等)为基础两药联合 淋巴瘤：CHOP或同类方案 大肠癌：氟尿嘧啶为基础，搭配伊立替康、奥沙 利铂 临床肿瘤遗传异质性 虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。我们可以通过对不同部位的转移灶，甚至同一个肿块中证实。 临床肿瘤遗传异质性 幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的不同。－－【俄】伏尔泰 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过……） 毒副反应明显 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显（目前处于平台期） 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 分子靶向治疗的定义 分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或者药物进行治疗的手段。 细胞靶向这种治疗曾俗称“导弹治疗”， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。它也许只是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，主要攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。 靶向药物的优点 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 与化疗药物存在疗效互补 对耐药性细胞的杀伤作用 相对较低毒性，特别是血液毒性 不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD “即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa 治疗指数提高（Thomas G Roberts,MGH） 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病 靶向治疗研究已获得明显成果 许多新的分子靶向药物仍在开发研究中 靶向治疗药物取得的成功 若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效 吉非替尼、厄罗替尼 NSCLC铂类化疗失败 索拉非尼、舒尼替尼 肾癌,耐药 GIST 格列卫 CML,GIST 赫塞汀 Her2(+) 的乳腺癌 爱必妥 化疗耐药大肠癌 厄罗替尼 胰腺癌 靶向治疗药物取得的成功 并用化疗（放疗），提高疗效 西妥昔单抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC) 贝伐单抗 IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC) 赫塞汀 紫杉,长春瑞滨,希罗达(Breast) 美罗华 CHOP/R-CHOP(NHL) 靶向治疗药物存在的问题 （1）整体效率不高 吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDEAL2 RR 11.8%(n=216) 厄罗替尼 phaseⅡ RR 15.8%(n=57) 厄罗替尼 BR21 RR 9%(n=488) 吉非替尼 ISEL