激素类药物2指南.pptVIP

知 识 回 顾 前列腺素的命名； 米索前列醇的结构及药理作用； 甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立体化学和命名。 呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构 雄性激素 1923年，发现卵巢提取物能引起动物动情； 不久，在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶——雌酮； 后又分离得到了雌二醇和雌三醇。 在酶的作用下，三者相互转化 （一）雌二醇　Estradiol 化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇 2、性质 C3上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液--NaOH溶液； 与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。 3、结构特征 A环为芳香环； C-3的酚羟基与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离。 4、体内代谢 口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧化、羟基成酯、甲羟化再成酯； 做成霜剂、透皮贴剂、栓剂； 主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。 5、药理作用 激素替补疗法--治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松 口服避孕药 预防放射线损伤 对脂质代谢有作用 6、雌二醇的结构改造 不稳定，不能口服、作用广泛 改造目的不为提高药效 使用方便 药效持久 作用专一 副作用少 雌二醇酯—前药 7、生物合成 （二）结合雌激素-贝美丽 在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用—弱雌激素。 二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂（抗雌激素） 非甾体雌激素— 雌激素来源困难，寻找结构简化、制备方便的合成代用品； 选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的一些靶组织中具有雌激素激动效应而在另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应的一类药物。 （一）非甾体雌激素-二苯乙烯类 己烯雌酚　Diethylstilbestrol 2、性质 反式有效，顺式无效； 3、衍生物 己烯雌酚丙酸酯-长效油剂 磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌 --癌细胞磷酸酯酶的活性高，提高药物的选择性。 --钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。 4、合成 其它非甾体雌激素结构类型 （二）选择性雌激素受体调节剂 SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体，激动骨雌激素受体。 三苯乙烯类 芳构酶抑制剂 枸橼酸他莫昔芬　Tamoxifen Citrate 2、结构特征 分子中具有二苯乙烯的基本结构，双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基； 药用品为顺式体，反式活性小于顺式。 3、作用机制 与雌激素竞争受体，阻断雌激素的负反馈 与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，治疗不孕症； 与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素依赖型乳腺癌。 4、代谢 有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。 5、合成 他莫昔芬 其它药物 雷洛昔芬 比较选择性雌激素受体调节剂类药物的作用 7、构效关系 三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素：能促进雄性性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质； 具有蛋白同化作用 促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。 雄性激素多用于替补疗法； 蛋白同化激素用于病后虚弱或营养不良的治疗。 雄性与蛋白同化活性互为副作用 至今不能完全分开。 雄性激素发展概况 1889年，法国生理学家服用睾丸提取物，并报道精力充沛，工作效率提高； 后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。 1931年，布特南特从15吨男性尿中提取到15 mg雄素酮。 1934年，布特南特和他的同事又分离得到第2个结晶去氢表雄酮。 1935年，David从1000 kg雄性仔牛睾丸中分离出270 mg睾丸素（睾酮），活性为去氢表雄酮的6~10倍。 （一）雄性激素--丙酸睾酮 化学名：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 3、结构改造产物 目的：使用方便、长效 4、合成 注：Oppenauer 氧化 仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下，氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙醇。 （二）蛋白同化激素 对睾酮的结构稍加变动，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加： --19去甲基 --A环取代 --A环并环 已得到一些睾酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为蛋白同化激素。 主要缺点：男性化副反应。 常见药物 按结构分为四类 睾丸酮及甲睾酮类； 氢睾酮及氢甲睾酮类； 19-去甲睾酮类； 雄甾杂环、扩环类及其它类 1、睾丸酮及甲睾酮类 2、氢睾酮及氢甲睾酮类 3、19-去甲睾酮类 4、雄甾杂环、扩环类及其它类 司坦唑醇：同化活性为甲睾酮的30倍，并有升白作用。 （三）抗雄性激素 抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应 。 5α-还原酶抑制剂：是拮抗二氢睾酮对受体的作用，二氢睾酮使： 前列腺增生和前列腺癌 雄性激素源性脱发、疮痤 药理作用 临床上用于治疗： 痤疮 女子男性化