肺栓塞学习班抗凝药物新进展万钧.pptVIP

新型抗凝药物进展 首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸疾病研究所 万钧 目前常用的抗凝药物 普通肝素 低分子肝素 维生素K拮抗剂 IIa II 纤维 蛋白原 纤维蛋白 凝块 外源性途径 内源性途径 X 肝素抗凝作用的机理 Xa AT (抗凝血酶) 肝素 EC 肝素作用机理的研究(1976) 肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关, 抗Xa活性与肝素分子长度无关 + + 5400 道尔顿 AT AT 5400道尔顿 IIa因子 (凝血酶) Xa因子 Xa因子/AT 复合物 IIa因子/AT 复合物 Xa因子/AT 复合物 :高亲和力的戊糖结构 低分子肝素与普通肝素的比较 低分子肝素(注射给药) 动物来源 抗Xa大于IIa活性 皮下注射给药 有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险 长期应用有导致骨质疏松的风险 不适于CCr30ml/min患者; CCr30~50ml/min患者需监测Xa因子活性 肝素 (注射给药) 动物来源 有相似的抗Xa与IIa活性 注射给药 有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险 需要监测血小板计数 长期应用有导致骨质疏松的风险 使用肝素面临的风险 维生素K拮抗剂－华法林 不可预测的药理学性质 治疗窗窄 很难保持在治疗剂量范围内 与很多药物和食物之间存在相互作用 起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量） 大出血和微小出血风险增加 华法林 血栓 华法林 出血 剂量 治疗窗窄 Current Daily Dose (mg) 2.0 5.0 7.5 10.0 12.5 Warfarin INR Dose Adjustment* Adjusted Daily Dose (mg) 1.0-2.0 Increase x 2 days 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 2.0-3.0 No change — — — — — 3.0-6.0 Decrease x 2 days 1.25 2.5 5.0 7.5 10.0 6.0-10.0† Decrease x 2 days 0 1.25 2.5 5.0 7.5 10.0-18.0§ Decrease x 2 days 0 0 0 0 2.5 18.0§ Discontinue warfarin and consider hospitalization/reversal of anticoagulation † Consider oral vitamin K, 2.5–5 mg § Oral vitamin K, 2.5–5 mg * Allow 2 days after dosage change for clotting factor equilibration. Repeat prothrombin time 2 days after increasing or decreasing warfarin dosage and use new guide to management (INR = International Normalized Ratio). After increase or decrease of dose for two days, go to new higher (or lower) dosage level (e.g., if 5.0 qd, alternate 5.0/7.5; if alternate 2.5/5.0, increase to 5.0 qd). 华法林剂量调节方案 传统抗凝药物的作用靶点 目前所用抗凝剂的缺点 使用方法:需要注射使用 治疗谱窄(narrow therapeutic index) 药动学和药效学不可预测 需要实验室监测 出血的风险 药物之间的相互作用 理想抗凝药物特点 口服 有良好的量效关系（疗效可预测） 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小 ——新型抗凝药物的研发 Xa因子抑制剂 Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点 抑制Xa因子可以减少凝血瀑布的放大 组织因子 Xa因子抑制剂 纤维蛋白原 IIa因子(凝血酶) II因子 (凝血酶原) Xa IIa因子抑制剂 Fondaparinus 磺达肝素 Idraparinux 依达肝素 Rivaroxaban 利伐沙班 Apixaban 阿哌沙班 Xa因子抑制剂 人工合成的戊糖序列——磺达肝癸钠 1988年获得专利，商品名 安卓®(Arixtra®) 增加活性的重要位点 AT结合的重要位点 IIa II 纤维 蛋白原 纤维蛋白 凝块 外源性途径 内源性