单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎研究进展论文.docVIP

　　单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎研究进展论文 关键词：单磷酸阿糖腺苷Ara-AMPDNA病毒慢乙肝 单磷酸阿糖腺苷(arabinofuranosyladeninemonophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的单磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷类化合物。实验和临床均证实它能选择性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)与核糖还原酶，并能掺入病毒的核苷酸链抑制其延长，达到抑制DNA病毒复制的目的。它能抑制多种DNA病毒，包括单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。现介绍近几年有关Ara-AMP药理和临床研究情况并重点介绍Ara-AMP治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新进展。 一、药理学研究 (一)抗病毒机制 Ara-AMP主要作用是抑制病毒DNA的合成。Ara-AMP进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)及阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上.freell，而对细胞最高无毒作用浓度为500μg/ml，药物选择指数为20，效果及安全性均良好。 陈鸿珊［1］指出在Vero细胞培养内有抑制疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型所致细胞病变的作用，半数有效浓度为30μg/ml,但对细胞毒性Ara-AMP比Ara-A小3.33倍，治疗指数可达33.3倍。Ara-AMP对鸭肝炎病毒实验感染的治疗效果亦证明Ara-AMP有很好的抑制DHBVDNAP作用，但停药后有一定回升。 (四)毒性试验 急性毒性研究：静脉点滴LD50为(1227±88.0)mg/kg,肌内注射LD50为(3155±78.0)mg/kg。 长期毒性研究：用Beagle种犬肌内注射Ara-AMP15～70mg/kg，共6个月，其血常规、血生化、尿常规及心电图等指标均在正常范围。尸检结果未见异常的药物毒性损伤，说明Ara-AMP在每天肌内注射70mg/kg以下不会出现严重毒性反应，此剂量为临床平均剂量的10倍，故临床应用是安全的。 动物试验证明Ara-AMP无致畸、致突变作用，每天应用300mg/kg以下不会引起大鼠致畸效应，高剂量对胚胎发育可能有一些影响。 二、临床应用 (一)局部应用 治疗HSV角膜炎、角膜创伤及CMV视网膜炎有效，局部用于生殖器疱疹和唇疱疹等疾病亦有效。 (二)全身应用 治疗HSV脑炎、新生儿HSV感染、带状疱疹、CMV感染、水痘及EBV感染有效。 (三)治疗HBV感染 体外及动物体内试验对乙肝病毒的复制有一定的抑制作用，能使HBeAg阴转或DNAP下降或消失。 临床研究已进行了多年，取得了较好的临床疗效。1980年P治疗慢乙肝6例，每天静脉点滴或肌内注射Ara-AMP10～15mg/kg，用7～14天后DNAP下降，但停药后又回升。1982年他应用同法治疗8例慢乙肝患者，结果所有患者停药时DNAP均下降，停药后5例回升，3例用小剂量维持一段时间，DNAP持续下降。Trepo［3］对37例慢乙肝患者进行随机对照研究，Ara-AMP每天5～10mg/kg，共28天，治疗结束时HBeAg或DNAP消失率治疗组为55%(10/18)，对照组为26%(5/19)。国外研究结果目前仍有分歧。Hoofnagle［4］总结了6篇Ara-AMP治疗慢乙肝的结果，均系前瞻性随机对照研究。3篇美国研究结果报告该药效果不好，而3篇欧洲报告都证明治疗组HBeAg及HBVDNA阴转率比对照组好，有统计学意义。目前Ara-AMP在欧洲仍广泛应用，他们采用中小剂量，短疗程，未见严重毒副作用，而美国因用量大或疗程长，患者发生神经肌肉毒性作用常见，欧美疗效差异的原因不清，也许是人种学上的原因［5］。国内1987年组织对Ara-AMP进行临床多中心双盲对照治疗研究［6］。Ara-AMP用法为第1～5天每天静脉点滴10mg/kg，第6～28天，每天肌内注射5mg/kg。治疗结束时HBeAg阴转率为38.1%，对照组为7.3%，停药后6个月10例HBeAg阴转者中有4例又阳转，该研究未见明显毒副作用。1995年全国第二次Ara-AMP临床应用学术研讨会上共报告单独应用Ara-AMP治疗382例慢乙肝［7］，治疗结束时HBeAg阴转率为43.5%(166/382)，HBVDNA阴转率为41.5%(132/318)，未见严重毒副作用。国内采用中小剂量短疗程治疗慢乙肝取得了一定的抗HBV疗效，未见严重毒副作用，但停药后有反跳，远期疗效欠佳，国内研究结果与国外多数报告一致。 为了进一步提高Ara-AMP治疗慢乙肝的疗效，国内外学者进行了大量探索研究工作。其中联合疗法取得了一