复旦大学药物化学09麻醉药2011.pptVIP

麻 醉 药（Anesthetic Agents） 全身麻醉药的发展 　　含氟有机药物的一般鉴别方法：与金属钠灼热后与茜素及亚硝酸铈试液显蓝紫色。 恩氟烷 二、非吸入性全身麻醉药 (静脉麻醉药) 　 ★盐酸氯胺酮 作用：麻醉作用迅速，并具有镇痛作用，适用于麻醉诱导和辅助麻醉。 分离麻醉。易产生幻觉，属Ⅱ类精神药品。 代谢：N－去甲基化，代谢产物仍具有活性 合成： 依托咪酯 丙泊酚 苯甲酸酯类： 　　　　　　 酰胺类： 　 ▲ 　结构类型 　 氨基酮类 　　　　　　氨基醚类 　　　　　　 氨基甲酸酯类 3. 可达到四个目的 （1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 （2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成。 （3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑 三、局部麻醉药的作用机理 亲脂部分： 连接部分：由极性基团和碳链组成。 局部麻醉药的稳定性受水解的影响较大。 　作用时间：-CONH2-COS--COO- 　麻醉强度：COS--COO--COCH2--CONH2- ★盐酸普鲁卡因 　　易被氧化（芳伯氨基），重氮化偶合反应生成红色沉淀鉴别。 作用：局部麻醉药。能竞争性地与神经细胞上的钠离子通道牢固结合，阻滞钠离子的进入，阻碍神经纤维的传导。临床用于浸润麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。 　▲盐酸丁卡因 ★盐酸利多卡因 作用：局部麻醉作用比普鲁卡因强，作用维持时间延长，同时毒性也增大。穿透性好，扩散性强，常用于表面麻醉，浸润麻醉，传导麻醉和硬膜外麻醉。由于其作用于细胞膜的钠离子通道，还可作为抗心律失常药使用。 代谢：N-脱乙基产物，生成仲胺和伯胺的代谢物。有治疗活性，但毒副作用较大。还发生酰胺键水解，生成苯胺及其氧化物。 ▲盐酸布比卡因 受体 受体 非经典的生物电子等排体：取代基的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和大小的变化也较大，但保留了pKa值、静电势能、分子轨道等性质，因此这类电子等排体仍具有生物活性。 i．可交换基团  氨吡喹 ii．环与非环的替代 氯沙坦 氨酚喹 血药浓度增加，作用时间延长。 （4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 作用机制： 局麻药与神经细胞膜上Na+离子通道结合，减少钠离子穿过离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动的传导。 结构特异性药物：与特定受体相互作用，药物分子结构的改变影响生物活性。 全麻药通过影响神经膜的物理性状而发挥作用，如膜的流体性质、通透性等。 结构非特异性药物：具有相同物理性质的药物产生相同的生物活性，而与分子结构的关系很小。 四、局部麻醉药的构效关系 通式： 亲脂部分　　连接部分　　亲水部分 亲水部分：　 亲脂性部分可改变的范围很大，可以是芳烃及芳杂环，但苯环作用较强。 对位供电子基取代作用增强，吸电子基取代作用减弱。 邻位取代，立体位阻增大，作用增强，延长麻醉时间。 苯环氨基上引入取代烷基，作用增强，但毒性增加。。 仲胺或叔胺。1～2个碳烷基作用最强，也可用氢化的含氮杂环，如哌啶或吗啉。 中等强度的碱性，可作成盐酸盐，有利于制成水溶液供注射用。 硫卡因 普鲁卡因胺 将酰胺键倒置形成酰苯胺类化合物作用强、持续时间长、毒性较小。 当n=3时麻醉作用最强。 当酯基α-C原子有烷基取代时，由于位阻难水解使局麻作用增强，但毒性增大。 化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 理化性质：易溶于水，酸性。碱化可得普鲁卡因。对光敏感，需避光保存。 　 四. 代表药物 　易被水解（酯基），酸性条件较稳定；代谢 　水解得到对氨基苯甲酸可脱羧为苯胺，苯胺易氧化成有色物质，使注射液变黄。此外，对氨基苯甲酸对人体有刺激性。 合成： 结构：与普鲁卡因区别(正丁基仲胺,二甲氨基)　　无芳伯氨基，不易氧化变色，不能用重氮化偶合反应鉴别。 　　　仍存在酯基－水解性，但速度稍慢。 作用：局部麻醉药，麻醉作用较强，穿透力强，作用迅速,毒性也较大。 化学名：N-(2,6-二甲苯基)-2（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物。 理化性质：易溶于水。 　　　　　不易被水解，在酸性或碱性溶液中均较稳定。（酰胺结构；空间位阻） 生物电子等排原理 合成： * * 药物化学教研