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神经生长因子在神经系统疾病中的应用 华中科技大学同济医学院 附属协和医院神经科 李红戈 概述（1）神经生长因子的发现 1953：Rita levi-Montalcini (意大利)首先发现小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神经生长的效应。 1960：Stanley Cohen (美国) 纯化NGF蛋白。 1970：Stanley Cohen从小鼠颌下腺提纯NGF，证明为复合蛋白。 1986：获The Nobel Prize （生理学和医学）。 临床前研究和临床试用阶段 – 几十年 1990: 系统规范临床试验, 申报产品生产。国内外几乎同步。 2001: 我国SDA首次以一类新药批准。 2002：武汉海特生物：金路捷4500AU正式产业化生产并应用于临床。 概述（2）神经营养因子分类 NGF基因(TrK)家族：脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素－3, 4, 5 （NT-3,4,5） 非NGF家族：睫状神经营养因子（CNTF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、视网膜神经节源神经营养因子（CNTF） 非神经系统多肽因子：纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子（IGF) 类神经营养因子 概述（3）NGF的理化特性 复合蛋白质，分子量130000-140000。沉降系数为7s（称7sNGF）。 由α、β、γ三个亚基，以 2∶1∶2的比例组成。 神经活性区位于β亚基(称作β-NGF)，分子量为13000，沉降系数为2.5s（称作2.5s NGF）。 1. NGF受体为跨膜糖蛋白。 2. NGF受体的分类： 依其糖蛋白与凝集素结合力的大小分为： ① 低亲和力NGF受体（LNGFR） ② 高亲和力NGF受体（HNGFR）:NGF与HNGFR能活化内源性激酶，以启动NGF的生物效应。 (跨膜酪氨酸激酶-gp140trk组成, 是原癌基因trk的产物)。 ③ HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk组合而发挥作用. 3. NGF受体的分布： 所有神经细胞 非神经细胞：雪旺氏细胞、淋巴滤泡树突细胞状、肌上皮细胞、血管外膜、口腔粘膜和毛发滤泡的基底上皮细胞、人B细胞和T细胞。 (一) 对神经细胞的生物效应: 1. 对发育中的未成熟的或再生的CNS和周围神经的发育、生长、成熟和修复起营养作用。 2. 对成熟的神经细胞的作用: 对正常神经细胞起营养因子作用。 对损伤的神经起保护和修复作用。 3．脑内存有不成熟的progenitor cells, NGF能诱导其生长成为成熟的神经元. (二) 对非神经细胞的生物效应: 促进新生血管的形成 促进神经病损后的肌梭的细胞分化 对组织修复的直接作用:皮肤和肺的fibroblasts的修复. 内分泌和免疫系统的作用 增强生育能力 抗肿瘤效应(使不成熟的细胞成熟) NGF 靶细胞膜受体的作用:与突触末梢的高亲和力受体结合, 诱发多种特异性效应。 2. 两个途径: ①只需NGF与膜受体结合即可触发其生物效应。②自末梢逆向轴浆转运到神经元后,与细胞核受体结合才发生效应。 3. 使内源性cAMP增多, 增强细胞间以及细胞与支持物间的粘着力; 提高酶活性; 促进神经生长。 4. 其他: 激活cGMP 磷酸二酯酶, 促进微丝的表达, 增加蛋白激酶等。 NGF的临床应用 NGF的临床应用定位 NGF是神经保护剂, 神经营养剂和神经再生剂 NGF的保护和修复作用不只对发育中的神经元有效,对成熟和老年的神经元亦有效. NGF的保护和修复作用不只对神经元有作用, 对神经胶质, 以及非神经细胞和组织亦有效. NGF不是针对某一神经系统疾病特有的病因或发病机制的治疗药物。 开发和申报生产此类药物时, 必须选择一两种疾病作为适应症进行临床试验, 以证实其有效性和安全性。 所以临床应用不应局限于临床试验选用的“适应症”。但应用时应对其疗效和安全性进行规范的再评价。 NGF的临床应用: 主要为神经系统病损(不论性质)造成的神经元不完全损伤的疾病, 以及神经系统发育障碍疾患。 ?神经系统发育障碍 进行性全脑发育障碍 自限性局限性大脑发育障碍: 良性儿童癫痫热惊厥, 良性婴儿癫痫。 自限性局限性基底节发育障碍 神经系统变性疾病（痴呆） 阿尔茨海默病 其他神经变性性痴呆 额颞痴呆和Lewy体痴呆。 血管性痴呆 选择早期轻度认知功能障碍患者 Alzheimer Disease (非选择性)影响中隔核胆碱能神经元。 通过第二信使诱导胆碱乙酰基转移酶生成。 和加兰他敏合用能阻止转基因鼠AD模型发病。 增加胆碱神经元的存活。 对轴突末端区重塑, 使轴突密度增加。 NGF 治疗AD 的给药途径: A. 鼻内给药 B. 脑内置入聚合体小球 目前A