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第七节　调血脂药物　 Lipid Regulators 概 述 1、血脂：胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白 2、脂蛋白： 乳麋微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL) VLDL↑、LDL ↑---引起动脉粥样硬化 HDL↑----有利于防止动脉粥样硬化 降胆固醇类药物作用机制和部位 降甘油三酯类药物作用机制和部位 洛伐他丁　Lovastatin Lovastatin Discovery 20世纪50-60年代 理化性质 P156 2、水解 内酯环能迅速水解 –产物羟基酸，为较稳定化合物 –水解反应伴随的副反应则较少 同类药 ：辛伐他汀 同类药：普伐他丁 Gemfibrozil 的构效关系 苯环2,5位或3,5位以甲基、甲氧基、氯双取代,有强降甘油三酯作用，双甲基取代作用最强,三甲基、不同烃基、氯甲基取代活性减弱 短链脂肪酸或其酯为活性必需 碳链以含三个以上碳原子为佳 此碳原子上有双甲基取代，降脂作用最强 三、烟酸及其衍生物 ??烟酸　Nicotinic acid 化学名：吡啶-3-羧酸 发现 ??烟酸类维生素 –维生素B5或维生素PP ??曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 ??抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关 作用特点 ??Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 ??Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 ??最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药 烟酸的前药 P161 Nicotinyl alcohol ??Nicotinic acid的还原产物 ??（生物前体） ??在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 –不适反应较少 阿西莫司 ??烟酸衍生物 ??不适反应较少 主要学习内容 ??重点药物 –洛伐他丁 –吉非罗齐 ??调血脂药的分类和机制 * * 高血脂 ??发福? 心脑血管疾病 ??肥胖 –使仪态不美，丧失自信 ??严重危及生命健康 3、高血脂症: 胆固醇5.7mmol/L 甘油三脂1.7mmol/L 动脉粥样硬化------冠心病、中风 50% 通过阻断内源性胆固醇的生物合成或促进胆固醇、甘油三酯的代谢，达到降低两者在血浆中的浓度的目的。 ???? ?????? 1.胆固醇过高时，皮肤上会鼓起小肿疮，其表面光滑，呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。 2.中性脂肪过高时，皮肤上会出现许多小指头大小的柔软的小痘状物，淡黄色，主要长在背、胸、腕、臂等部位，不痛不痒。 3?.手指叉处如果变成黄色，表示体内的胆固醇和中性脂肪都过高。  4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。 5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。  6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。 调血脂药物分类 ??（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 –羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –植物固醇类 –胆汁酸结合树脂 ??（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 –烟酸类 –苯氧乙酸酯类 主要学习内容 一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –洛伐他丁 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 苯氧烷酸类药物 –吉非罗齐 ?? 三、烟酸及其衍生物 –烟酸　 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 ?? 洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。 限速酶 内源性胆固醇在细胞质中完成 –由乙酸经26步生物合成 [1S-[1α (R),3α ,7β ,8β (2S,4S)8 α β]]-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯 胆固醇是引发冠心病的主要危险因子 1971年，Akira Endo 因许多微生物生长需要胆固醇，假想可以寻找微生物产物或许可以降低人体血浆胆固醇含量 1976年，康帕定（Compactin，美伐他汀） 桔青霉菌的培养提取物 –抑制HMG-COA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 红曲霉素，土曲霉素培养液 1980年，临床实验 1987年，上市 1978年，Lovastatin （洛伐他丁）默克 得到Compactin的活性代谢物普伐他汀 ??Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin ??对药物的疗效和作用机制进行了研究 1998销售排行 ??2