急性肾损伤生物标志物在有机磷农药中毒时的研究进展论文.docVIP

　　急性肾损伤生物标志物在有机磷农药中毒时的研究进展论文 刘春晓，韦真理，阮海林 【关键词】 有机磷化合物/ 中毒 肾功能衰竭 急性 生物学标记 近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将急性肾衰竭（ARF）改称为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）［1］。其基本出发点是将对这一综合征的临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才认识到它的存在，而要在肾小球滤过率（GFR）开始下降，甚至肾脏有损伤（组织学、生物标志物改变）但GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预。2004年，来自美国肾脏病协会（ASN）、国际肾脏病协会（ISN）和国际肾脏病基金会（NFK）3个肾脏病协会以及急性透析质量指南（ADQI）、欧洲重症医学协会（ESICM）的专家成员在意大利的Vicenza召集会议并一致同意建立急性肾脏损伤网（AKIN）.freelmol/L；或血肌酐较前升高 50%；或尿量减少［尿量 0.5ml/（kg·h），时间超过6h］。 1.3 AKI的RIFLE分期标准 见表1。表1 AKI的RIFLE分期标准（略） 2 AOPP致AKI的生理机制 2.1 直接作用 有机磷农药是含有三价或五价磷原子的芳基，进入人体后，迅速分布于全身，肾脏的含药量最高［4］。因肾脏具有强大的代偿功能，轻度中毒对肾小球滤过率影响较小，但早期尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白（β2-M）升高及血尿，表明肾脏已经有轻度损害，这种损伤主要是有机磷农药直接作用于红细胞、肾小球和肾小管的细胞，抑制细胞膜上的胆碱酯酶（CHE），破坏细胞膜的稳定性［5］。 2.2 自由基损伤 国外一些学者在研究AOPP的机制中发现，中毒患者体内的活性氧（reactive oxygen species,ROS）反应、氧化应激和脂质（LOP）过氧化应激加剧，维生素C、维生素E等抗氧化剂含硫和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶活性降低,均引起肾小球的形态和功能改变［1］及肾小管上皮细胞中毒致急性肾小管中毒（ANT）。 2.3 血液动力学改变 有机磷农药可直接引起红细胞形态学改变及功能障碍，且随着中毒程度的加重，患者发生急性肺水肿、大量出汗、呕吐、昏迷等使机体处于炎症的应激状态，体内多种调节血流动力学的血管活性物质分泌释放异常，如内皮素（ET）释放增多［6］、内皮源血管舒张因子合成分泌障碍或通过干扰NO的释放（如肌球蛋白）而产生血管收缩，加重有效血容量减少所致的肾缺血，以及有管球平衡诱导的肾小球前性血管收缩，致肾低血压灌注、GFR急剧下降、缺血性肾小管坏死。血液黏度增高、微循环障碍、酸碱平衡失调，致低血压灌注、心输出量减少、休克，从而加重组织缺血、缺氧致肾损伤，主要发生在髓质髓袢升支粗段。肾微血管内红细胞聚集可致肾髓质充血，以外髓质的内条文充血最为显著，充血的程度与GFR的降低平行相关。总之，缺血、缺氧及中毒致肾小管内阻塞、肾小球滤液反流、原发性GFR减少。 2.4 酸碱平衡失调、离子紊乱 特别是钾离子的减少造成肾脏损伤，典型表现在髓质集合管，出现肾小管上皮细胞的肿胀、增生、胞浆内颗粒形成，长时间的严重缺钾影响各段肾小管甚至肾小球，出现间质性肾炎样改变。 2.5 全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能不全综合征（MODS） 有机磷农药对消化道的屏障功能减弱，在肝脏蓄积使其解毒功能下降，易形成内毒素血症。内毒素血症激活机体补体系统，使各种因子显著增多，如IL-1、IL-6、IL-8、INF等［7］，这些炎症介质介导中性粒细胞与内皮细胞的相互作用，导致组织细胞损伤，这种损伤晚期常常是不可逆的且可以累及全身多个器官。晚期重症的SIRS可以出现MODS，甚至多器官衰竭（MOF），其中肾功能异常占60%，肾功能不全病死率达45.5%［8］。 2.6 肾小管损伤的恢复、再生与修补 急性肾小管坏死（ANT）的一个突出特点是康复后可完全恢复正常的肾功能。这一过程依赖于亚致死上皮细胞的复原、坏死细胞和肾小管内管型的清除以及肾脏细胞的再生，从而恢复肾小管上皮细胞的正常功能。脱落和坏死区域的细胞需要肾小管上皮细胞的复制与再生。近期分子生物学研究表明NGAL通过凋亡途径促进肾脏上皮细胞的再生或修复［9］。NGAL在肾脏缺血或再灌注损伤上皮细胞大量表达，抑制中度损伤的上皮细胞发生凋亡，减少由凋亡引起的近曲小管上皮细胞的死亡，同时促进其再生及重建。 3 肾损伤早期检测体系 3.1 肾小球标志物 3.1.1 尿微量白蛋白（mAlb）、转铁蛋白（u-transferrin，Tf） 尿微量白蛋白属中分子蛋白，分子量为69000道尔顿，带负电荷，是肾小球性蛋白尿的主要成分，为早期诊断肾小球疾病的一项敏感指标。转铁蛋白属于1-糖蛋白，分子量为77000道尔顿，与mAlb一样均带负电荷，但其