神经生物化学和药理学基础1.ppt

神经生物学 第　5　章神经化学与神经药理学基础 5.1 突触结构与传递 5.2 神经系统信号转导 G蛋白: 能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节 　　指神经递质、神经调质、激素、神经营养因子或细胞因子等细胞间信号转化为细胞内生物化学信号并产生后续神经细胞功能改变的过程。 受体（receptor）: 存在于细胞膜或细胞内的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白），能够特异性地识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。 受体的分类、命名及分子结构 细胞膜受体 环状受体 七次跨膜α螺旋受体 一次跨膜螺旋受体 细胞内受体 受体的基本特征 1）饱和性 2）特异性 3）可逆性 4）亲和性 5）区域分布性 1）环状受体, 配体门控离子通道（ligand-gated ion channel） 特征 ①由4～5个跨膜亚单位聚集，构成中央水相孔洞 ②每个亚单位一般具有2～4个由疏水氨基酸组成的跨膜α螺旋区段 ③每个亚单位都有一个较大的细胞外N端，上面有特异性配体结合的部位。 2）七次跨膜α螺旋受体, 2）七次跨膜α螺旋受体 G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor） 蛇型受体（serpentine receptor） 七次跨膜α螺旋受体结构 ①一条肽链，7次跨膜；N端在膜外，糖修饰, 亲水性氨基酸组成 ②跨膜部分为?螺旋结构，疏水 ③ C端在胞内，为与效应器偶联的部位或本身的效应部位 特征 受体和各种效应器（酶、通道）之间的通过G蛋白偶联 3）一次跨膜螺旋受体 催化型受体（catalytic receptor） 酶偶联受体（enzyme coupled receptor） 一次跨膜螺旋受体结构 全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构 配体与受体结合后改变酶的活性 由4部分组成： 识别部位、跨膜结构 催化部位、调节部位 细胞内受体 多为反式作用因子（trans-acting factor） 特征 通常为400～1000个氨基酸残基 四个区域： 高度可变区，含25～603个氨基酸残基，具转录激活作用 DNA结合区，有66～68个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构 激素结合区，由220～250个氨基酸残基 铰链区，短序列 受体活性调节 受体下调：数目减少和/或结合力降低与失敏 受体上调：数目增多和/或对配体的结合力增加 常见机制 磷酸化和脱磷酸化作用 G蛋白的调节 酶促水解作用 神经系统信号转导方式 ①直接激活离子通道受体 ②激活G蛋白偶联受体 ③激活酪氨酸激酶 ④作用于神经元胞质或核内受体 5.2.3 G蛋白与跨膜信号转导 G蛋白: 能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节 1. G蛋白的特点及分类 特点 都是膜蛋白（不跨膜） 都由三个不同的亚单位组成， βγ亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。 ?亚: 39—46kDa，有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，不同G蛋白的结构上的差别主要表现在?亚单位。 （1）当外环境中不存在受体的激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，α亚单位与GDP结合,形成G蛋白－GDP复合体。（2）当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放GDP,形成配体－受体－G蛋白复合体。（3）在镁离子存在的条件下，GDP为GTP所取代，使整个复合体解离为三部分;即受体， βγ复合体及被激活的α亚单位与GTP复合体。激活的α亚单位与GTP复合体可激活效应器，例如腺苷酸环化酶。由于激活的α亚单位本身具有GTP酶活性，因而GTP被水解为GDP,后者再和βγ亚单位形成G蛋白三聚体，完成G蛋白的循环。 2.G蛋白的作用机制 3. G蛋白在中枢神经系统的作用 直接调节的离子通道：钾通道、钙通道及内向整流钾通道 激活细胞内的酶而产生第二信使再影响离子通道或其他 启动慢，持续时间长 5.2.4 第二信使介导的信号转导途径 通常以细胞膜为界，将胞外信号分子（神经递质和激素等）第一信使，而膜内的小分子化合物被称为第二信使（胞内信使）。 1 第一信使：激素、递质等 2 效应器酶：腺苷酸环化酶、磷酯酶C等 3 第二信使：环腺苷酸（cAMP）,环鸟苷酸（cGMP）, Ca2＋,一氧化氮（NO）, IP3,前列腺素 等 1.腺苷酸环化酶/cAMP-依赖性蛋白激酶系统 该系统含有质膜中的三种组分：受体，G蛋白, AC 胞外信号通过控制AC来控制cAMP浓度 激活cAMP依赖的蛋白激酶A 调节亚基，催化亚基 CREB反应元件蛋白 丝氨酸残基磷酸化 神经递质通过G蛋白偶联受体介