新型抗艾滋病药物地拉韦啶的合成.pdfVIP

维普资讯 第44卷 第 1期 吉林 大 学 学报 (理 学 版 ) Vo1．44 No．1 2OO6年 1月 JOURNALOFJILINUNIVERSITY (SCIENCEEDITION) Jan 20o6 新型抗艾滋病药物地拉韦啶的合成 宁兆伦 ，燕方龙 ，贺丽鹏 ，郭 岩 ，王 伟 ，李桂英 ，王 曦 ，王恩思 (1．吉林大学生命科学学院。长春 130021；2．吉林大学药学院，长春 130021； 3．吉林省药品监督管理局，长春 130051) 摘要：以烟酰胺、对硝基苯肼、丙酮酸乙酯等为原料，N，N-羰基二咪唑(CDI)为缩合剂合成 地拉韦啶甲磺酸盐．合成总收率为6．6％．关键 中间体及地拉韦啶甲磺酸盐的结构经红外光 谱、核磁共振氢谱及碳谱、质谱、元素分析等得到确证． 关键词：合成；地拉韦啶；药物化学；抗艾滋病药物 中图分类号：R914．5 文献标识码：A 文章编号：1671-5489(2006)01-0118-05 SynthesisofaNew Anti-aidsDrugDelavirdineMesylate NINGZhao-lun ，YAN Fang．1ong ，HELi．peng ，GUO Yan ，WANG Wei， LIGui-ying ，WANGXi。WANGEn-si一 (1．CollegeoflifeScience，JilinUniversity，Changchun130021，China； 2．CollegeofPharnu~ 。JilinUniversity，Changchun130021，hCina ； 3．JilinProvinceDrugAdministration，Changchun130051，hCina) Abstract：DelavirdinemesylatewassynthesizedwithCDIactingascondensationagentfrom thereactionof nicotinamide，p-nitrophenylhydrazineandethylpyruvate．Delavirdinemesylatewasobtainedatatotalyieldof 6．6％．ThestructuresofthetargetmoleculeandthekeyintermediateswereconfirmedbyIR， H NMR， ¨CNMR MS，andelementanalysis． ， Keywords：synthesis；delavirdine；medicinalchemistry；anti-HIV·1drug 地拉韦啶甲磺酸盐(Delavirdinemesylate)系美国法玛西亚普强制药公司开发，于1997年上市作为 新型抗HIV．1型病毒的非核苷逆转录酶抑制剂 ，其化学名为 1-[3一[(1一甲基乙基)氨基]一2-吡啶]4- [[5．[(甲磺酰基)氨基]-l-氯．2吲哚]羰基]哌嗪单甲磺酸盐．因该药能与核苷类逆转录酶抑制剂及蛋 白酶抑制剂合用，故国外在治疗艾滋病 “鸡尾酒”综合疗法中已作为典型的第三、第四种药物应用于临 床．目前，我国尚无该药生产及合成方面的报道，文献[1—6]报道地拉韦啶的合成多以2一氯一3一硝基吡 啶为原料，经取代、Boc保护、催化加氢、缩合、脱保护得到中间体2一(1一哌嗪基)一3一[(1一甲基乙基)氨 基]吡啶(4)，该中间体与5一硝基吲哚_2．羧酸(9)缩合、催化加氢、甲磺酰化、最后与甲烷磺酸成盐． 原料2．氯．3．硝基吡啶和化合物(9)国内没有来源，本文设计以廉价的烟酰胺为原料合成关键中间 体(4)，避免了Boc保护和脱保护并减少了一步Pd／C催化加氢反应．以对硝基苯肼、丙酮酸乙酯为原 料，合成了关键中间体(9)，最后以N，N．羰基二咪唑(CDI)为缩