艾滋病痴呆症.pdfVIP

讲座/综述 人免疫缺陷病毒相关痴呆症 张玉林 吴昊 陈德喜 随着高效抗反转录病毒治疗（HAART ）的广泛应用，AIDS 的预后显著改善，生存期明 显延长。然而，慢性病程中所伴随的相关并发症就显得尤为突出，尤其是HIV 相关痴呆症 （HAD ）。HAD 直接影响到中晚期患者的生活质量和总的生存期，也大大增加了患者的治 疗护理费用。但目前国内这方面的报道较少，多数感染科医师对该病的了解及重视程度还远 远不够，有必要对该病进行一次系统的阐述。 一、流行病学 在针对HIV 的HAART 之前，HAD 的患病率占进展期伴CD4+T 淋巴细胞减低患者的 20%~30% ；而HAART 之后，其患病率降至每年HIV 新感染患者的1% 。但由于患者生存期 的延长，认知功能障碍及HAD 的患病率大幅度升高至37%左右[1] 。值得注意的是：HAD 患 者减少，而轻度和无症状认知功能障碍明显增加，这给早期临床诊断带来困难，也往往被临 床医师所忽略。 二、发病机制及病理改变 目前发病机制还不完全清楚。主流观点认为，HIV 不易透过血脑屏障，而是通过 C-C 家族趋化因子受体5(CCR5)和C-X-C 家族趋化因子受体4(CXCR4)受体感染以巨噬细胞和小 胶质细胞为主的炎性细胞，再由这些细胞透过血脑屏障进入中枢神经系统，并释放多种神经 毒性物质，如趋化因子、细胞因子、谷氨酸盐、病毒包膜蛋白 gp120 和 HIV 激活蛋白 Tat 等，损伤邻近的神经细胞。病毒相关蛋白gp120 和Tat 主要通过直接或间接机制，诱导神经 元胞体及其突起的凋亡和亚凋亡，对中枢神经系统产生毒性作用，继而引起认知损害。如 gP120 可引起凋亡蛋白Bax 的表达，而Bax 通过连接和封闭抗凋亡因子Bcl-2 ，增加线粒体 膜通透性和细胞色素C 的释放，从而激活Caspase-9 和Caspase-3，引起神经细胞凋亡[2] 。不 容小觑的是凋亡通路的激活离不开P53 及其家族成员的积极参与[3] 。兴奋性神经递质谷氨酸 在神经传递、线粒体氧化应激和三羧酸循环中发挥重要作用。谷氨酸介导的神经毒性通过两 条不同的途径实现：一是通过上调谷氨酸受体活性，尤其是谷氨酸受体亚型N- 甲基-D-天冬 氨酸(NMDA)过度激活，导致大量Ca2+ 内流，产生兴奋性毒性；二是通过阻止胱氨酸摄入， 引起谷胱甘肽缺失，从而产生氧化应激损伤。谷氨酸介导的神经毒性与Caspase 激活以及神 经细胞周期再激活有关。抑制线粒体谷氨酰胺酶能减少HIV 诱导的谷氨酸产物，减弱NMDA 的过度刺激以及随后发生的神经凋亡。星形胶质细胞可摄取细胞外谷氨酸从而降低细胞毒 性，而这种功能可被 HIV 感染所产生的炎性介质和病毒蛋白所阻止。组织细胞内谷氨酸降 低反映了线粒体损伤、抗氧化剂或谷胱甘肽合成增加、谷氨酸神经传递功能改变及神经胶质 细胞的损伤。由于谷氨酸的改变较其他神经递质要早，因而可能成为判定早期HAD 的标记 物。细胞因子受体的激活和氧化应激能导致膜鞘磷脂释放神经酰胺产物，而神经酰胺能介导 细胞凋亡[4] 。神经酰胺前体棕榈酰辅酶A 可使神经元对gp120 和Tat 毒性更敏感，而神经酰 胺产物抑制剂能降低gp120 和Tat 所引起的神经酰胺、鞘磷脂及羟基壬烯醛(HNE)释放增加， 从而减少神经元的死亡。此外，血清afamin、铜蓝蛋白和C-X-C 家族趋化因子配体10(CXCL10) 等在HIV 相关神经损伤中发挥重要作用，可作为早期诊断HIV 神经损伤的生物标记[5] 。多 种生长因子，如纤维母细胞生长因子、脑源性神经营养因子 （BDNF ）、单核细胞化学趋化 基金项目：国家自然科学基金重大国际合作项目 （30910103915 ）；国家十一五重大科技专项资助项目 （2008ZX10001-007） 作者单位：100069 首都医科大学附属北京佑安医院感染科 通信作者：陈德喜，Email:dexi09@ 1 蛋白 1 （MCP- 1）和血小板源性生长因子（PDGF ）可延长未成熟神经元的寿命，促进其增 生，在保护神经元免遭gp120 所致的神经毒性损害方面有保护作用[6-7] 。雌激素能减低gp120 和Tat 所导致的氧化应激及多巴胺转运体功能的缺