复方药物的临床试验设计.ppt

复方药物的临床试验设计 郑青山 中国临床药理学与治疗学杂志社 安徽省药物临床评价中心 复方药物合理组方原则 一般为多个已上市有效药物的组合，组方需遵循： 有理：在作用机理上，组方有合理的文献依据或实验依据，并且个体化现象不甚明显。 有利：(1) 药效上有协同作用而毒性不增；(2) 毒性降低或毒性器官分散，而药效不减；(3) 起效或作用时间互补；（4）药效范围扩展，作用于多种症状，如支气管炎的镇咳、平喘、化痰。 有据：(1) 组份选择合理；(2) 剂量配比合适，已接近最佳配比；(3) 用药剂量恰当，过小药效减小，过大并无必要。 研究目的 已有同品种复方在国内上市：人体生物利用度研究，证明生物等效 创新复方制剂 I-IV期：确定安全性、有效性、适应证、应用人群 增效：组份为有效药物，应为优效性试验 减毒：适用于剧毒药物，以提高安全性为目标 国外已有同品种上市的复方制剂 至少100对临床试验 选用说明书中适应证 选用说明书限定的人群（初治，复治） 选用说明书限定的剂量 药代动力学研究 评价 可在上表选用1-3个剂量组合 组合中只有一种是试验药，另外的组合为对照 尤其适宜相同组份、多个组合比例同时研究 用反应曲面分析、多元线性回归分析 单一固定剂量设计 病例选择：对单一组份疗效不满意者 分组 复方试验组：单一固定剂量 对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照 选择性可变剂量设计 病例选择：对单一组份疗效不满意者 中止试验标准：逐步加量，达到以下之一即可 截止剂量 目标药效 固定疗程 分组 复方试验组：低剂量→中剂量→高剂量→ 对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照 固化可变剂量设计 病例选择：对单一组份疗效不满意者 预先设立不同的剂量，到达截止剂量后中止试验 分组 复方试验组：剂量→增加剂量→截止剂量 对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照 固化多剂量组设计 病例选择：对单一组份疗效不满意者 分组 复方小剂量组 复方中剂量组 复方大剂量组 对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照 可变多剂量组设计 病例选择：对单一组份均无效 分组 复方小剂量组：小剂量→小剂量→小剂量 复方中剂量组：小剂量→中剂量→中剂量 复方大剂量组：小剂量→中剂量→大剂量 对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照 实例一：复方赖诺普利片治疗原发性高血压的临床试验设计 仿制药，国内未上市 说明书标注：适用单药疗效不满意者 按单一固定剂量设计 复方组：赖诺普利10mg/双氢克尿噻12.5mg 单药组：赖诺普利10mg 双氢克尿噻因可导致低血钾，不宜作为对照药 疗效指标 主要疗效指标 SBP复常率 DBP复常率 次要疗效指标 SBP下降值（mmHg） DBP下降值（mmHg） 实例二：头孢噻肟钠他唑巴坦钠治疗感染性疾病的临床试验设计 创新复方药 关注安全、有效、耐药 研究目的：确定复方对单药耐药菌株的疗效 适用人群：对单药耐药的患者 病例先入组，后排除 受试人群： 对头孢噻肟钠单药耐药者，但耐药菌株在临床不到30%，预计以下病种，可达50% 慢性支气管炎急性发作 慢性肾盂肾炎急性发作 医院获得性细菌感染 按单一固定剂量设计 分组 头孢噻肟钠他唑巴坦钠 头孢噻肟钠 实例三：复方法莫替丁咀嚼片临床试验设计 国外已上市药品，缓解酸相关性疾病（消化性溃疡、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等）引起的烧心、返酸、胃痛等症状 试验药：复方法莫替丁咀嚼片（法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁 ），咀嚼 对照药：法莫替丁片，口服 目的：评价试验药有效性、安全性，与对照药比较，确认其优势（如即刻疗效） 例数估算 根据国外资料，从有效性角度，受试者以症状发作（烧心）时给药次数总和作为样本量，在观察期间，每人症状平均发作4次，如100人共发作400次，则总样本量为400次。采用等效性检验，两个单侧检验，α=0.05，β=0.2（功效=80%)，预期平均有效率为0.83（83%），其样本量估计结果为每组用药221次，即每组至少50人。 根据国外资料，15分钟即刻有效率试验组为27.0%，对照组为20.3%，两组用药后观察次数应在629次。如每组受试者为120人，应平均观察每人症状发作后用药效果达5次。 实例四：复方黄杨宁滴丸治疗冠心病心律失常临床试验设计 IIa阶段： 60例，以黄杨宁片为对照，探索复方黄杨宁滴丸是否具有治疗学优势，为进一步试验提供疗效指标。如无任何优势，试验全面中止。 IIb阶段：180例，以黄杨宁片为对照，根据IIa确定的指标，探索有效剂量、疗程，进一步确定其治疗优势。如无任何优势，试验全面中止。 III期：确证性试验，根据统计学要求作例数估算，最终确认：确定安全性、有效性、适应证、应用人群，证实试验药的治疗优势。如无优势，报批将难以成功。 谢谢！ 郑青山 博士